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DEPAKENE 500MG COM 50 COMPRIMIDOS
Preço, Indicação, Para que Serve e Composição

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DEPAKENE 500MG COM 50 COMPRIMIDOS

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Saiba pra que serve o produto Depakene 500mg com 50 comprimidos da Abbott e todas as suas principais indicações. Leia a bula completa e saiba pra que serve este e como ele funciona nos casos de depakene® (ácido valpróico/valproato de sódio) está indicado como monoterápico e adjuvante no tratamento de pacientes com crises parciais complexas que ocorrem isoladamente ou com outros tipos de crises. depakene® (ácido valpróico/valproato de sódio) está indicado como monoterapia ou tratamento adjuvante no tratamento de ausência simples e complexa, e como adjuvante em pacientes com tipos de convulsões múltiplas que incluem crises de ausência. ausência simples é definida como breve obscurecimento sensorial ou perda de consciência acompanhada por determinadas descargas epilépticas generalizadas, sem outros sinais clínicos detectáveis. ausência complexa é a expressão utilizada quando outros sinais também estão presentes.

principal indicação

Depakene® (ácido valpróico/valproato de sódio) está indicado como monoterápico e adjuvante no tratamento de pacientes com crises parciais complexas que ocorrem isoladamente ou com outros tipos de crises. Depakene® (ácido valpróico/valproato de sódio) está indicado como monoterapia ou tratamento adjuvante no tratamento de ausência simples e complexa, e como adjuvante em pacientes com tipos de convulsões múltiplas que incluem crises de ausência. Ausência simples é definida como breve obscurecimento sensorial ou perda de consciência acompanhada por determinadas descargas epilépticas generalizadas, sem outros sinais clínicos detectáveis. Ausência complexa é a expressão utilizada quando outros sinais também estão presentes.

Depakene 500mg com 50 comprimidos  -  Abbott

de R$ 53,53

por R$ 48,18

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Depakene 500mg com 50 comprimidos  -  Abbott
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"ISTO É UM MEDICAMENTO, NÃO USE SEM PRESCRIÇÃO MÉDICA E ORIENTAÇÃO DO FARMACÊUTICO. AO PERSISTIREM OS SINTOMAS O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO."
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DEPAKENE

ácido valpróico

valproato de sódio

Formas Farmacêuticas, vias de administração e apresentações:

DEPAKENE® (ácido valpróico): embalagens contendo 25 cápsulas com 250 mg de

ácido valpróico - Via oral – (Lista nº 5681)

DEPAKENE® (valproato de sódio): embalagens contendo 25 comprimidos

revestidos com 300 mg de valproato de sódio - (liberação entérica) – Via oral –

(Lista nº D925)

DEPAKENE® (valproato de sódio): embalagens contendo 50 comprimidos

revestidos com o equivalente a 500 mg de ácido valpróico (liberação entérica) – Via

oral – (Lista nº E509)

DEPAKENE® (valproato de sódio): embalagens com 1 frasco de 100 ml e um copo

medida - xarope contendo o equivalente a 250 mg de ácido valpróico por 5 ml – Via

oral – (Lista nº 5682).

USO PEDIÁTRICO E ADULTO

Composição:

Cada cápsula contém:

Ácido valpróico ...............................................................................................250 mg

Excipientes: óleo de milho, propilparabeno, metilparabeno, glicerina, água

deionizada, dióxido de titânio, gelatina, corante amarelo crepúsculo e óleo mineral.

Cada comprimido revestido contém:

Valproato de sódio (equivalente a 260 mg de ácido valpróico) .......................300 mg

Excipientes: dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina, povidona, álcool

isopropílico, talco siliconizado, acetoftalato de celulose, dibutilftalato, dióxido de

titânio, álcool metílico e corante amarelo D&C nº 6, corante amarelo D&C nº 10,

acetona e álcool etílico.

Cada comprimido revestido contém:

Valproato de sódio (equivalente a 500 mg de ácido valpróico)..................576,20 mg

Excipientes: dióxido de silício coloidal, celulose microcristalina, povidona, álcool

isopropílico, talco siliconizado, acetoftalato de celulose, dibutilftalato, dióxido de

titânio, acetona, álcool etílico, polietilenoglicol, corante amarelo D&C nº 6 e corante

amarelo D&C nº 10.

Cada 5 ml contém:

Valproato de sódio (equivalente a 250 mg de ácido valpróico)..................288,12 mg

Excipientes: glicerina, metilparabeno, propilparabeno, sacarose, sorbitol, vanilina,

corante vermelho, sabor cereja artificial, água deionizada. Ácido clorídrico para

ajuste de pH.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

AÇÃO DO MEDICAMENTO

O valproato de sódio é a parte ativa do DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de

sódio).

O mecanismo de ação do DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio) ainda

não é conhecido, mas sua atividade parece estar relacionada com o aumento dos

níveis do ácido gama-aminobutírico (GABA) no cérebro.

O tratamento com DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio) em alguns

casos pode produzir sinais de melhora já nos primeiros dias de tratamento; em

outros casos, é necessário um tempo maior para se obter os efeitos benéficos. Seu

médico dará a orientação no seu caso.

INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO

DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio) é um medicamento indicado para

o tratamento da epilepsia e convulsões. DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de

sódio) está indicado como único medicamento ou junto com outros medicamentos,

no tratamento de pacientes com crises epiléticas parciais complexas que ocorrem

de forma isolada, ou com outros tipos de crises. DEPAKENE® (ácido valpróico/

valproato de sódio) está indicado como único medicamento ou junto com outros

medicamentos no tratamento de ausência simples e complexa, e junto com outros

medicamentos em pacientes com tipos de convulsões múltiplas que incluem crises

de ausência.

O tratamento com DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio), em alguns

casos, pode produzir sinais de melhora já nos primeiros dias de tratamento; em

outros casos, é necessário um tempo maior para se obter os efeitos benéficos. Seu

médico dará a orientação no seu caso.

RISCOS DO MEDICAMENTO

Não deve ser usado por pessoas com alergia ao ácido valpróico ou aos

demais componentes da fórmula do produto.

Não deve ser usado por pacientes com doença no fígado.

Não deve ser usado por pessoas com distúrbios do ciclo da uréia (UCD).

Não há contra-indicação relativa a faixas etárias.

RISCOS E CUIDADOS ESPECIAIS AO TOMAR O MEDICAMENTO:

Aumento da amônia no sangue: em pacientes que desenvolvem sonolência

inexplicável e vômitos, ou alterações no estado mental, o diagnóstico de

aumento de amônia no sangue deve ser considerado e os níveis de amônia

devem ser medidos no sangue. Se os níveis de amônia estiverem aumentados,

o ácido valpróico deve ser suspenso.

Gerais: recomenda-se realização de contagem de plaquetas no sangue e

testes de coagulação antes de iniciar o tratamento com o medicamento, de

tempos em tempos e sempre antes de cirurgias. Na ocorrência de hemorragia,

há indicação para redução de dosagem ou retirada da medicação. O valproato

é eliminado parcialmente pela urina, podendo atrapalhar a interpretação

correta dos resultados de exame de urina. Existem casos de testes da função

da tireóide alterados associados ao valproato. O médico deve pedir

regularmente o exame de carga viral em pacientes HIV positivos que estejam

recebendo valproato e deve fazer acompanhamento clínico de pacientes

infectados por CMV e que estejam recebendo valproato.

Hepatotoxicidade: casos de insuficiência do fígado (em alguns casos fatal)

têm ocorrido em pacientes recebendo ácido valpróico. Testes de função do

fígado deverão ser realizados antes do início da terapia e depois, com

intervalos freqüentes, especialmente durante os primeiros seis meses de

tratamento. Deve-se ter muito cuidado quando valproato for dado a pacientes

com história anterior de doença no fígado. Pacientes que estejam tomando

muitos anticonvulsivantes, crianças (principalmente abaixo de 2 anos),

pacientes com doenças metabólicas congênitas, aqueles com doença

convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral

orgânica podem apresentar um risco maior de o medicamento afetar o fígado.

Na suspeita de que o medicamento esteja prejudicando o fígado, ele deve ser

suspenso.

Diminuição no número de plaquetas no sangue: pode acontecer dependendo

da dose do medicamento que está sendo usada.

Distúrbios do ciclo da uréia (UCD): foi relatada encefalopatia hiperamonêmica

(alteração das funções do cérebro por aumento de amônia no sangue),

algumas vezes fatal, após o início do tratamento com valproato em pacientes

com distúrbios do ciclo da uréia, um grupo de doenças genéticas rara.

Pancreatite: casos de pancreatite envolvendo risco de vida foram relatados

tanto em crianças como em adultos que receberam valproato. Pacientes e

familiares devem prestar atenção ao aparecimento de dor abdominal, náusea,

vômitos e/ou falta de apetite, que podem ser sintomas de pancreatite, e que

devem ter avaliação médica imediata.

Uso durante a gravidez e amamentação: há muitos indicativos de que o uso

de medicamentos anticonvulsivantes em geral, durante a gravidez, resulta em

um aumento da incidência de defeitos no feto. Portanto, medicamentos

anticonvulsivantes só devem ser administrados a mulheres que podem

engravidar, se mostrarem claramente serem essenciais no tratamento de suas

crises convulsivas. O valproato passa no leite materno, por isso o médico

deve pensar na possibilidade de suspender a amamentação quando o

valproato de sódio for administrado a uma mulher que esteja amamentando.

Medicamentos antiepilépticos não deverão ser interrompidos de repente em

pacientes nos quais são usados para prevenir crises mais graves, devido à

alta possibilidade de acontecer estado epiléptico com falta de oxigênio para o

cérebro, que pode levar a risco de vida. Em casos individuais nos quais a

gravidade é menor e as crises são menos freqüentes, a retirada do

medicamento pode não levar a risco sério para o paciente. Nesses casos, a

retirada do medicamento pode ser considerada antes e durante a gravidez.

Uso pediátrico: a experiência com o uso da medicação indicou que crianças

menores de dois anos têm um risco aumentado de o medicamento prejudicar

o fígado e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais velhos.

Neste grupo de pacientes, o ácido valpróico deverá ser usado como único

medicamento, com muito cuidado, devendo-se avaliar cuidadosamente os

riscos e benefícios do tratamento

Uso em idosos: em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais

lentamente, com observação regular do consumo de líquidos e alimentos,

desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou

retirada do valproato deveriam ser consideradas em pacientes com menor

consumo de líquidos ou alimentos e em pacientes com muita sonolência.

Irritação no estômago ou intestino: pacientes que apresentam irritação no

estômago ou intestino podem ser beneficiados com a tomada do medicamento

juntamente com a alimentação ou com um aumento gradual da dose partindo

de uma dose inicial mais baixa.

Os pacientes em uso de DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio) não

devem realizar tarefas de risco, como dirigir veículos ou operar máquinas

perigosas, até que se tenha certeza de que estes pacientes não ficam

sonolentos com o seu uso.

Não ingerir DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio) com bebidas

alcoólicas. Informar ao médico sobre qualquer medicamento que esteja

tomando, antes do início ou durante o tratamento.

Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso

para a sua saúde.

Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu

médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

DEPAKENE® (valproato de sódio) Xarope 250 mg/5 ml:

Atenção diabéticos: contém açúcar.

Interações medicamentosas, alimentares e com testes laboratoriais:

Caso esteja tomando alguns dos medicamentos a seguir, informe seu médico

antes de iniciar o uso de DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio).

Ele dará a melhor orientação sobre como proceder.

Ácido acetilsalicílico, Felbamato, Meropenem, Rifampicina,

Amitriptilina/nortriptilina, Carbamazepina, Clonazepam, Diazepam,

Etossuximida, Lamotrigina, Fenobarbital, Primidona, Fenitoína, Varfarina,

Zidovudina, Tolbutamida, Topiramato.

Gravidez e lactação:

Não deve ser utilizado durante a gravidez e a amamentação, exceto sob

orientação médica. Informe ao seu médico se ocorrer gravidez ou iniciar

amamentação durante o uso deste medicamento.

MODO DE USO

ASPECTO FÍSICO

Depakene comprimido 300 mg é arredondado e amarelo claro.

Depakene comprimido 500 mg é oblongo e amarelo claro.

Depakene cápsula 250 mg é ovalado e bicolor(laranja claro e laranja escuro).

Depakene xarope 250 mg por 5ml é uma solução avermelhada.

CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS

Depakene comprimido 300 mg é insípido e tem odor característico.

Depakene comprimido 500 mg é insípido e tem odor característico.

Depakene cápsula 250 mg é insípido e tem odor característico.

Depakene xarope 250 mg por 5ml tem sabor e odor de cereja.

As cápsulas e comprimidos revestidos deverão ser engolidos sem serem

mastigados, para evitar irritação local da boca e garganta.

O ácido valpróico é indicado como monoterapia (como único medicamento) e

tratamento adjuvante (junto com outros medicamentos) de convulsões parciais

complexas em adultos e pacientes pediátricos acima de dez anos, e em convulsões

tipo ausência simples e complexa.

Convulsões parciais complexas (CPC)

Para adultos e crianças com 10 anos ou mais.

Monoterapia (tratamento inicial)

A dose inicial recomendada é de 10 a 15 mg/kg/dia, podendo ser aumentada, a

cada semana, de 5 a 10 mg/kg/dia, até que se consiga o controle das convulsões.

Normalmente a resposta clínica ideal é atingida com doses diárias abaixo de 60

mg/kg/dia.

A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia, não havendo dados referentes à

segurança do uso de doses acima desse limite.

Conversão para Monoterapia

A dose do medicamento antiepiléptico usado ao mesmo tempo, normalmente pode

ser reduzida a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada quando se

começa o tratamento com ácido valpróico ou adiada em uma ou duas semanas.

Essa decisão é tomada pelo médico.

Tratamento Adjuvante

O ácido valpróico pode ser adicionado ao esquema de tratamento do paciente na

dose de 10 a 15 mg/kg/dia, podendo ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/dia, até que se

consiga o controle das convulsões. Normalmente a resposta clínica ideal é atingida

com doses diárias abaixo de 60 mg/kg/dia.

A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia, não havendo dados referentes à

segurança do uso de doses acima desse limite. Se a dose total diária exceder 250

mg, ela deve ser administrada de forma dividida.

Convulsões do tipo ausência simples e complexa

A dose inicial recomendada é de 15 mg/kg/dia, podendo ser aumentada em

intervalos semanais, em 5 a 10 mg/kg/dia até que as convulsões sejam controladas

ou até que o aparecimento de efeitos colaterais impeça outros aumentos. A dose

máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia. Se a dose total diária exceder 250 mg, ela

deve ser administrada de forma dividida.

O quadro a seguir é um guia para administração da dose diária inicial de

DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio) (15 mg/kg/dia).

Peso

(kg)

Número de cápsulas 250 mg(Dose 1),

comprimidos 300 mg(Dose 2), ou

medidas de xarope(Dose 3)

Dose total

diária

(mg)

Dose 1 Dose 2 Dose 3

10-24,9 250 0 0 1

25-39,9 500 1 0 1

40-59,9 750 1 1 1

60-74,9 1000 1 1 2*

75-89,9 1250 2* 1 2*

*Por comodidade ao paciente, poderão ser substituídas por 1 comprimido revestido

de 500 mg.

O que devo fazer se esquecer de tomar uma dose do medicamento?

Se a pessoa parar de tomar de repente o medicamento, o efeito da medicação

sobre a doença cessará, o que poderá ser perigoso ao paciente devido às

características da doença para a qual este medicamento está indicado. Não

interromper o tratamento sem o conhecimento de seu médico e informar o médico o

mais rápido possível se esquecer de tomar uma dose.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e

a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento

do seu médico.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar

observe o aspecto do medicamento.

Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

Se durante o tratamento você sentir efeitos desagradáveis, deve informar isso ao

médico. Os efeitos desagradáveis ocasionais são: náuseas, vômitos, queimação no

estômago, dor de cabeça, falta de coordenação nos braços e pernas, queda

passageira de cabelos, raramente depressão ou agressividade, fraqueza muscular e

toxicidade para o fígado e pâncreas.

Se durante o tratamento você sentir dor abdominal, náusea, vômitos e/ou

diminuição do apetite, podem ser sintomas de pancreatite e você deverá procurar

seu médico imediatamente.

Se durante o tratamento você apresentar letargia inexplicável e vômitos, ou

alterações no estado mental, podem ser sintomas de encefalopatia hiperamonêmica

você deverá procurar seu médico imediatamente.

CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSAGEM

Não tomar doses superiores às recomendadas pelo médico ou pela bula. Doses

muito altas podem causar distúrbio de consciência podendo chegar ao coma. Doses

de valproato acima do recomendado podem resultar em sonolência, bloqueio do

coração e coma profundo. Nesses casos, a pessoa deverá ser encaminhada

imediatamente para cuidados médicos.

CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO E USO

Conservar DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio) em temperatura

ambiente (15-30ºC) e proteger da luz e umidade.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS:

Descrição

O ácido valpróico é um ácido carboxílico denominado ácido 2-propilpentanóico,

sendo sua fórmula empírica C8H16O2 e seu peso molecular 144. Apresenta-se como

um líquido incolor, levemente insolúvel em água e muito solúvel em solventes

orgânicos. O valproato de sódio é o sal sódico do ácido valpróico, designado como

2-propilpentanato de sódio e quimicamente designado como C8H15NaO2. O

valproato de sódio tem um peso molecular de 166,2 e se apresenta como um pó

higroscópico branco ou quase branco, cristalino e sem odor. É muito solúvel em

água e etanol (96%) e praticamente insolúvel em éter.

Farmacologia clínica

Farmacodinâmica

O ácido valpróico dissocia-se no íon valproato no trato gastrintestinal. Seu

mecanismo de ação ainda não foi estabelecido, mas sua atividade parece estar

relacionada com o aumento dos níveis do ácido gama-aminobutírico (GABA) no

cérebro.

Farmacocinética

Absorção e biodisponibilidade: doses orais equivalentes de produtos contendo

divalproato de sódio (DEPAKOTE®) e ácido valpróico (DEPAKENE®) em cápsulas

liberam quantidades equivalentes do íon valproato sistematicamente. Embora a taxa

de absorção do íon valproato possa variar com a formulação administrada (líquido,

sólido ou sprinkle), condições de uso (ex: jejum ou pós-prandial) e o método de

administração (ex: o conteúdo da cápsula pode ser espalhado no alimento ou a

cápsula pode ser ingerida intacta), essas diferenças deverão ser de pouca

importância clínica sob as condições do estado de equilíbrio alcançado no uso

crônico no tratamento de epilepsia. No entanto, é possível que as diferenças entre

os vários produtos com valproato em Tmáx e Cmáx possam ser importantes no início

do tratamento. Por exemplo, em estudos de doses únicas, o efeito dos alimentos

tem uma maior influência na taxa de absorção do comprimido de divalproato sódico

(aumento em Tmáx de 4 para 8 horas) do que na absorção das cápsulas sprinkles de

divalproato sódico (aumento em Tmáx de 3,3 para 4,8 horas). Enquanto a taxa de

absorção a partir do trato gastrintestinal e a flutuação das concentrações

plasmáticas de valproato variam com o regime de dose e formulação, a eficácia de

valproato como um anticonvulsivante em uso crônico não é afetada. Experiências

empregando regimes de doses de uma vez ao dia a quatro vezes ao dia, assim

como estudos em modelos de epilepsias em primatas envolvendo taxas constantes

de infusão, indicam que a biodisponibilidade sistêmica diária total (extensão de

absorção) é o principal determinante do controle da convulsão e aquelas diferenças

nas taxas de pico-vale plasmático entre as formulações de valproato não têm

conseqüências conhecidas para a prática clínica. A co-administração de produtos

contendo valproato com alimentos e a substituição entre as várias formulações de

divalproato de sódio e ácido valpróico provavelmente não causam problemas

clínicos no manejo de pacientes com epilepsia (Ver Posologia). No entanto, algumas

mudanças na administração de doses, na adição ou descontinuidade de

medicamentos concomitantes, devem ser habitualmente acompanhadas de uma

rigorosa monitorização tanto das condições clínicas como das concentrações de

valproato plasmático.

Distribuição: Ligação às proteínas: a ligação do valproato às proteínas plasmáticas

é dependente da concentração e a fração livre aumenta em aproximadamente 10%

com concentração de 40 mcg/ml para 18,5% com concentração de 130 mcg/ml. A

ligação protéica do valproato é reduzida em idosos, em pacientes com doenças

hepáticas crônicas, em pacientes com insuficiência renal e na presença de outros

medicamentos (por exemplo, ácido acetilsalicílico). Por outro lado, o valproato pode

deslocar algumas drogas ligadas às proteínas (por exemplo: fenitoína,

carbamazepina, varfarina e tolbutamida) (Ver Interações Medicamentosas).

Distribuição no SNC: as concentrações de valproato no fluido cérebro-espinhal

aproximam-se das concentrações de valproato não ligado às proteínas no plasma

(aproximadamente 10% da concentração total).

Metabolismo: valproato é metabolizado quase que totalmente pelo fígado. Em

pacientes adultos sob o regime de monoterapia, 30-50% de uma dose administrada

aparece na urina como um conjugado glicuronídeo. Beta-oxidação mitocondrial é

outra via metabólica importante, correspondendo tipicamente a mais de 40% da

dose. Usualmente, menos de 15 a 20% da dose é eliminada por outros mecanismos

oxidativos. Menos de 3% de uma dose administrada é excretada de forma inalterada

pela urina. A relação entre dose e concentração total de valproato não é linear; a

concentração não aumenta proporcionalmente com a dose, mas aumenta numa

extensão menor, devido às proteínas plasmáticas de ligação que se saturam. A

cinética da droga não ligada é linear.

Eliminação: a média da depuração plasmática e do volume de distribuição para o

valproato total são de 0,56 l/h/1,73 m2 e 11 l/1,73 m2, respectivamente. A média da

depuração plasmática e do volume de distribuição para o valproato livre são de 4,6

l/h/1,73 m2 e 92 l/1,73 m2, respectivamente. A meia-vida de eliminação média para a

monoterapia com valproato, varia de 9 a 16 horas após a administração oral de 250

a 1000 mg. As estimativas citadas aplicam-se principalmente a pacientes que não

estão recebendo medicamentos que afetam os sistemas de metabolização de

enzimas hepáticas . Por exemplo, pacientes tomando medicamentos antiepilépticos

indutores de enzimas (carbamazepina, fenitoína e fenobarbital) eliminarão o

valproato mais rapidamente. Devido a essas alterações na depuração do valproato,

a monitorização das concentrações dos antiepilépticos deverá ser mais rigorosa

sempre que antiepilépticos concomitantes forem introduzidos ou retirados.

Farmacocinética em Populações especiais

Neonatos: crianças nos dois primeiros meses de vida têm uma marcada diminuição

na capacidade de eliminação de valproato, quando comparadas com crianças mais

velhas e adultos. Isto é um resultado da depuração reduzida (talvez devido ao

desenvolvimento tardio de glucuronosiltransferase e outros sistemas de enzimas

envolvendo a eliminação do valproato), assim como o volume aumentado de

distribuição (em parte devido à diminuição das proteínas de ligação plasmática). Por

exemplo, em um estudo, a meia-vida em crianças com menos de 10 dias variou

entre 10 a 67 horas comparada com uma faixa de 7 a 13 horas em crianças com

mais de dois meses.

Crianças: pacientes pediátricos (entre 3 meses e 10 anos de idade) têm depurações

50% mais altas em relação aos adultos, expressas em peso (isto é, ml/min/kg).

Acima dos 10 anos de idade, as crianças têm parâmetros farmacocinéticos que se

aproximam dos adultos.

Idosos: pacientes idosos (entre 68 e 89 anos de idade) têm uma capacidade

diminuída de eliminação de valproato quando comparada com adultos jovens (entre

22 a 26 anos). A depuração intrínseca é reduzida em 39%; a fração livre de

valproato aumenta em 44%; portanto, a dosagem inicial deverá ser reduzida em

idosos (Ver Posologia; Advertências e Uso em Idosos, Crianças e Outros grupos de

risco).

Sexo: não existem diferenças na depuração em relação a área de superfície

corporal ajustada entre homens e mulheres (4,8 ± 0,17 e 4,7 ± 0,07 l/h/1,73 m2,

respectivamente).

Etnias: os efeitos de diferentes raças na cinética de valproato não foram estudados.

Doenças hepáticas: doenças hepáticas diminuem a capacidade de eliminação de

valproato (Ver Contra-indicações e Advertências). Em um estudo, a depuração de

valproato livre foi diminuída em 50% em sete pacientes com cirrose e em 16% em

quatro pacientes com hepatite aguda, em comparação com seis indivíduos normais.

Nesse estudo, a meia-vida de valproato foi aumentada de 12 a 18 horas. Doenças

hepáticas estão também associadas com o decréscimo das concentrações de

albumina e com grandes frações não-ligadas de valproato (aumento de 2 a 2,6

vezes). Conseqüentemente, a monitorização das concentrações totais pode ser

enganosa, uma vez que as concentrações livres podem estar substancialmente

elevadas nos pacientes com doença hepática, enquanto que as concentrações

totais podem parecer normais. Doenças renais: uma pequena redução (27%) na

depuração de valproato não ligado tem sido relatada em pacientes com insuficiência

renal (depuração de creatinina menor que 10 ml/min); no entanto, a hemodiálise

tipicamente reduz as concentrações de valproato em torno de 20%. Portanto,

ajustes de doses não são necessários em pacientes com insuficiência renal. A

ligação protéica nestes pacientes está substancialmente reduzida; assim, a

monitorização das concentrações totais pode ser enganosa.

Níveis plasmáticos e efeitos clínicos: a relação entre concentração plasmática e

resposta clínica não está totalmente esclarecida. Um fator contribuidor é a

concentração não linear de valproato ligado a proteína, o que afeta a depuração da

substância. Então, a monitorização do valproato sérico total não pode fornecer um

índice confiável das espécies bioativas de valproato. Por exemplo, tendo em vista

que a concentração de valproato é dependente das proteínas de ligação

plasmáticas, a fração livre aumenta de aproximadamente 10% em 40 mcg/ml para

18,5% em 130 mcg/ml. Frações livres maiores do que o esperado podem ocorrer

em idosos, pacientes hiperlipidêmicos e em pacientes com doenças hepáticas e

renais. Epilepsia: o intervalo terapêutico na epilepsia é comumente considerado

entre 50 e 100 mcg/ml de valproato total, embora alguns pacientes possam ser

controlados com menores ou maiores concentrações plasmáticas.

RESULTADOS DE EFICÁCIA:

Os resultados de eficácia estão disponíveis em referências bibliográficas.

Referências Bibliográficas:

Caso haja interesse em conhecer as referências bibliográficas e/ou estudos clínicos

disponíveis para este medicamento, por favor entre em contato com nosso Serviço

de Atendimento ao Consumidor – Abbott Center através do telefone 0800 7031050.

INDICAÇÕES:

DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio) está indicado como monoterápico

e adjuvante no tratamento de pacientes com crises parciais complexas que ocorrem

isoladamente ou com outros tipos de crises. DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato

de sódio) está indicado como monoterapia ou tratamento adjuvante no tratamento

de ausência simples e complexa, e como adjuvante em pacientes com tipos de

convulsões múltiplas que incluem crises de ausência.

Ausência simples é definida como breve obscurecimento sensorial ou perda de

consciência acompanhada por determinadas descargas epilépticas generalizadas,

sem outros sinais clínicos detectáveis. Ausência complexa é a expressão utilizada

quando outros sinais também estão presentes.

CONTRA-INDICAÇÕES:

Não deve ser administrado a pacientes com doença hepática ou com disfunção

hepática significativa. DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio) está contraindicado

para pacientes com hipersensibilidade conhecida a esta substância e para

pacientes com desordens conhecidas no ciclo da uréia. Não deve ser usado em

pessoas com alergia ao ácido valpróico ou aos demais componentes da fórmula do

produto.

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO:

As cápsulas e comprimidos revestidos devem ser engolidos sem serem mastigadas,

para evitar irritação local da boca e garganta.

Via de administração: vide item “Posologia”.

POSOLOGIA:

O ácido valpróico é indicado como monoterapia e tratamento adjuvante de

convulsões parciais complexas em adultos e pacientes pediátricos acima de dez

anos, e em convulsões tipo ausência simples e complexa. Na medida em que a

dose do ácido valpróico é titulada para cima, as concentrações de fenobarbital,

carbamazepina e/ou fenitoína podem ser afetadas (Ver Interações

Medicamentosas).

Convulsões parciais complexas (CPC)

Para adultos e crianças com 10 anos ou mais.

Monoterapia (tratamento inicial)

O ácido valpróico não foi estudado sistematicamente como tratamento inicial. A

dose inicial recomendada é de 10 a 15 mg/kg/dia, podendo ser aumentada, em

intervalos semanais, de 5 a 10 mg/kg/dia, até que se obtenha o controle das

convulsões. Normalmente a resposta clínica ideal é atingida com doses diárias

abaixo de 60 mg/kg/dia. Se não for atingida resposta clínica satisfatória, devem-se

medir os níveis plasmáticos para se determinar se eles estão ou não dentro da

variação terapêutica aceitável (50 a 100 mcg/ml). A dose máxima recomendada é

de 60 mg/kg/dia, não havendo dados referentes a segurança do uso de doses acima

desse limite.

A probabilidade de ocorrer trombocitopenia aumenta significativamente com

concentração plasmática total de valproato acima de 110 mcg/ml em mulheres e

135 mcg/ml em homens. O benefício de melhor controle das convulsões com doses

mais elevadas deve ser pesado contra a possibilidade de maior incidência de

reações adversas.

Conversão para Monoterapia

Os pacientes devem iniciar o tratamento com doses de 10 a 15 mg/kg/dia. A dose

deve ser aumentada em 5 a 10 mg/kg/semana até atingir a resposta clínica ideal.

Normalmente a resposta clínica ideal é atingida com doses diárias abaixo de 60

mg/kg/dia. Se não for atingida resposta clínica satisfatória, devem-se medir os níveis

plasmáticos para se determinar se eles estão ou não dentro da variação terapêutica

aceitável (50 a 100 mcg/ml). A dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia, não

havendo dados referentes à segurança do uso de doses acima desse limite. A dose

do medicamento antiepilépticos usado concomitantemente comumente pode ser

reduzida em aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser

iniciada quando se começa o tratamento com ácido valpróico, ou adiada em uma ou

duas semanas se existir preocupação com a possibilidade de ocorrerem convulsões

com a redução. A velocidade e a duração da retirada do medicamento antiepiléptico

concomitante pode ser altamente variável e os pacientes devem ser monitorados

durante este período quanto ao aumento da freqüência de convulsões.

Tratamento Adjuvante

O ácido valpróico pode ser adicionado ao esquema de tratamento do paciente na

dose de 10 a 15 mg/kg/dia. A dose deve ser aumentada em 5 a 10 mg/kg/semana

até atingir a resposta clínica ideal. Normalmente, a resposta clínica ideal é atingida

com doses diárias abaixo de 60 mg/kg/dia. Se não for atingida resposta clínica

satisfatória, devem-se medir os níveis plasmáticos para se determinar se eles estão

ou não dentro da variação terapêutica aceitável (50 a 100 mcg/ml). A dose máxima

recomendada é de 60 mg/kg/dia, não havendo dados referentes a segurança do uso

de doses acima desse limite. Se a dose total diária exceder 250 mg, ela deve ser

administrada de forma fracionada.

Em um estudo de tratamento adjuvante de convulsões parciais complexas, no qual

os pacientes estavam recebendo tanto carbamazepina quanto fenitoína além do

divalproato sódico, não foi necessário ajuste das doses de carbamazepina ou de

fenitoína. Entretanto, considerando que o valproato pode interagir com essas

substância ou outros antiepilépticos comumente administrados, bem como com

outros medicamentos (Ver Interações Medicamentosas), recomenda-se determinar

periodicamente a concentração plasmática dos antiepilépticos concomitantes

durante a fase inicial do tratamento (ver Advertências e Interações

Medicamentosas).

Convulsões do tipo ausência simples e complexa

A dose inicial recomendada é de 15 mg/kg/dia, podendo ser aumentada em

intervalos semanais, em 5 a 10 mg/kg/dia, até que as convulsões sejam controladas

ou até que o aparecimento de efeitos colaterais impeça outros aumentos. A dose

máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia, Se a dose total diária exceder 250 mg, ela

deve ser administrada de forma fracionada.

Não foi estabelecida uma boa correlação entre a dose diária, concentrações séricas

e efeito terapêutico. Entretanto, as concentrações séricas terapêuticas do valproato

para a maioria dos pacientes com convulsões tipo ausência devem variar de 50 a

100 mcg/ml. Alguns pacientes podem ser controlados com concentrações séricas

mais baixas ou mais elevadas.

Na medida em que a dose do ácido valpróico é titulada para cima, as concentrações

sangüíneas do fenobarbital e/ou fenitoína podem ser afetadas (Ver Interações

Medicamentosas).

Medicamentos antiepilépticos não devem ser descontinuados bruscamente em

pacientes nos quais o medicamento é administrado para impedir convulsões

maiores, pois existe grande possibilidade de desencadeamento de estado epiléptico

com hipóxia contínua e risco à vida.

O quadro a seguir é um guia para administração da dose diária inicial de

DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio) (15 mg/kg/dia)

Peso

(kg)

Número de cápsulas 250 mg

(Dose 1), comprimidos 300 mg

(Dose 2), ou medidas de xarope

(Dose 3)

Dose total diária

(mg)

Dose 1 Dose 2 Dose 3

10-24,9 250 0 0 1

25-39,9 500 1 0 1

40-59,9 750 1 1 1

60-74,9 1000 1 1 2*

75-89,9 1250 2* 1 2*

*Por comodidade ao paciente, poderão ser substituídas por 1 comprimido revestido

de 500 mg.

ADVERTÊNCIAS:

Hiperamonemia: foi relatada hiperamonemia associada à terapia com valproato,

podendo estar presente mesmo em pacientes com testes de função hepática

normal. Em pacientes que desenvolvem letargia inexplicável e vômitos ou

alterações no estado mental, o diagnóstico de encefalopatia por hiperamonemia

deve ser considerado e os níveis de amônia devem ser avaliados. Se os níveis de

amônia estiverem aumentados, o ácido valpróico deve ser descontinuado. Deve-se

iniciar o tratamento com medidas apropriadas para a hiperamonemia e tais

pacientes devem ser submetidos à pesquisa de um distúrbio do ciclo da uréia

subjacente. A elevação assintomática de amônia é mais comum do que elevação

sintomática e, quando presente, requer uma monitorização cuidadosa dos níveis

plasmáticos de amônia. Se a elevação persistir, o tratamento com valproato de

sódio deverá ser descontinuado.

Hiperamonemia e encefalopatia associadas ao uso concomitante de Topiramato:

A administração concomitante do topiramato e do ácido valpróico foi associada com

hiperamonemia, com ou sem o encefalopatia, nos pacientes que toleraram uma ou

outra droga isoladamente. Os sintomas clínicos da encefalopatia hiperamonêmica

incluem frequentemente alterações agudas no nível de consciência e/ou na função

cognitiva, com letargia e vômitos. Na maioria dos casos, os sintomas e os sinais

diminuem com a descontinuação de uma ou outra droga.

Não se sabe se a monoterapia com o topiramato pode estar associada com

hiperamonemia.

Os pacientes com erros inatos do metabolismo ou com atividade mitocondrial

hepática reduzida podem apresentar risco aumentado de desenvolver

hiperamonemia, com ou sem encefalopatia. Embora não estudada, a interação do

topiramato e do ácido valpróico pode exacerbar defeitos existentes ou revelar

deficiências em pessoas suscetíveis.

Gerais: pelo fato de terem sido relatados casos de alterações na agregação

plaquetária, trombocitopenia e anormalidade nos parâmetros de coagulação (ex.:

baixo fibrinogênio), recomenda-se realização de contagem de plaquetas e testes de

coagulação antes de iniciar o tratamento e depois, periodicamente. Recomenda-se

a realização desses exames em pacientes recebendo DEPAKENE® (ácido

valpróico/valproato de sódio) antes de cirurgias eletivas. Em um estudo clínico do

divalproato de sódio como monoterapia em pacientes com epilepsias, 34 de 126

pacientes (27%) recebendo em média 50 mg/kg/dia apresentaram pelo menos um

valor de plaquetas menor ou igual a 75 x 109/L. Aproximadamente metade desses

pacientes tiveram o tratamento descontinuado com retorno da contagem plaquetária

ao normal. Nesse estudo, a probabilidade de aparecimento de trombocitopenia

parece aumentar significantemente para concentrações totais de valproato maiores

ou iguais a 110 mcg/ml (mulheres) ou maiores iguais a 135 mcg/ml (homens).

Evidências de hemorragia, alteração ou desordem na hemostasia/coagulação é uma

indicação para redução de dosagem ou retirada da terapia. Uma vez que o

valproato pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente

capazes de induzir enzimas, determinações periódicas da concentração plasmática

de valproato e medicamentos concomitantes são recomendados durante a terapia

inicial (ver INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). O valproato é eliminado

parcialmente pela urina, como metabólito cetônico, o qual pode prejudicar a

interpretação correta dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina. Há

relatos de testes da função da tireóide alterados associados ao valproato.

Desconhece-se o significado clínico desse fato. Há estudos in vitro que sugerem

que o valproato estimula a replicação dos vírus HIV e CMV em certas condições

experimentais. A conseqüência clínica, se houver, não é conhecida. Adicionalmente,

a relevância dessas descobertas in vitro é incerta para pacientes recebendo terapia

anti-retroviral supressiva máxima. Entretanto, estes dados devem ser levados em

consideração ao se interpretar os resultados da monitorização regular da carga viral

em pacientes infectados pelo HIV recebendo valproato, ou no acompanhamento

clínico de pacientes infectados por CMV.

Reação de hipersensibilidade de múltiplos órgãos:

Reações de hipersensibilidade de múltiplos órgãos foram raramente relatadas com

associação temporal próxima após o início da terapia com o valproato em adultos e

em pacientes pediátricos. Embora houvesse um número limitado de relatos, muitos

destes casos resultaram em hospitalização. Os sinais e os sintomas deste distúrbio

eram diversos; entretanto, os pacientes tipicamente, embora não exclusivamente,

apresentaram febre e erupções cutâneas, com envolvimento de outros órgãos do

sistema. Outras manifestações associadas podem incluir linfoadenopatia, hepatite,

anormalidade de testes de função do fígado, anormalidades hematológicas (por

exemplo, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurido, nefrite, oligúria,

síndrome hepato-renal, artralgia e astenia. Como o distúrbio é variável em sua

expressão, sinais e sintomas de outros órgãos não relacionados aqui podem

ocorrer. Se houver suspeita desta reação, o valproato deve ser interrompido e um

tratamento alternativo ser iniciado. Embora a existência de sensibilidade cruzada

com outras drogas que produzem esta síndrome não seja clara, a experiência com

drogas associadas a hipersensibilidade de múltiplos órgãos indicaria que isso é

possível.

Hepatotoxicidade: casos de insuficiência hepática resultando em fatalidade têm

ocorrido em pacientes recebendo ácido valpróico. Estes incidentes usualmente têm

ocorrido durante os primeiros seis meses de tratamento. Hepatotoxicidade grave ou

fatal pode ser precedida por sintomas não específicos como mal-estar, fraqueza,

letargia, edema facial, anorexia, vômitos. Em pacientes com epilepsia, a perda de

controle de crises também pode ocorrer. Os pacientes devem ser cuidadosamente

monitorizados quanto ao aparecimento desses sintomas. Testes de função hepática

deverão ser realizados antes do início da terapia e posteriormente com intervalos

freqüentes, especialmente durante os primeiros seis meses. No entanto, os médicos

não devem confiar totalmente na bioquímica sérica, uma vez que estes exames

podem não estar anormais em todos os casos, sendo portanto fundamental a

obtenção de história clínica e realização de exames físicos periódicos. Deve-se ter

muito cuidado quando valproato for administrado a pacientes com história anterior

de doença hepática. Pacientes com múltiplos anticonvulsivantes, crianças,

pacientes com doenças metabólicas congênitas, aqueles com doença convulsiva

grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica podem

apresentar um risco particular. A experiência tem demonstrado que crianças abaixo

de dois anos de idade apresentam um risco consideravelmente maior de

desenvolver hepatotoxicidade fatal, especialmente aquelas nas condições

anteriormente mencionadas. Quando DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de

sódio) for utilizado neste grupo de pacientes, deve ser usado com extrema cautela e

como monoterapia. Os benefícios da terapia anticonvulsivante devem ser avaliados

em relação aos riscos. Devido ao maior risco de hepatotoxicidade em crianças com

menos de 2 anos de idade, recomenda-se que o valproato seja usado como agente

único. Acima deste grupo de idade, a experiência em epilepsia tem indicado que a

incidência de hepatotoxicidade fatal decresce consideravelmente em pacientes mais

velhos. A medicação deve ser descontinuada imediatamente na presença de

disfunção hepática significante, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção

hepática progrediu apesar da descontinuação do medicamento.

Trombocitopenia: a freqüência de efeitos adversos (particularmente enzimas

hepáticas aumentadas e trombocitopenia) pode estar relacionada à dose. Num

estudo clínico com divalproato de sódio como monoterapia em pacientes com

epilepsia, 34/126 pacientes (27%) recebendo aproximadamente 50 mg/kg/dia em

média, apresentaram pelo menos um valor de plaquetas menor ou igual a 75 x

109/L. Aproximadamente metade desses pacientes tiveram o tratamento

descontinuado, com retorno das contagens de plaquetas ao normal. Nos pacientes

remanescentes, as contagens de plaquetas normalizaram-se com tratamento

continuado. Neste estudo, a probabilidade de trombocitopenia pareceu aumentar

significativamente em concentrações totais de valproato maior ou igual a 110

mcg/ml (mulheres) ou maior ou igual a 135 mcg/ml (homens). O benefício

terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá, portanto, ser

considerado contra a possibilidade de maior incidência de eventos adversos.

Distúrbios do ciclo da uréia (UCD): foi relatada encefalopatia hiperamonêmica,

algumas vezes fatal, após o início do tratamento com valproato em pacientes com

distúrbios do ciclo da uréia, um grupo de anormalidades genéticas incomuns,

particularmente deficiência de ornitina-transcarbamilase. Antes de iniciar o

tratamento com valproato a avaliação com relação à presença de UCD deve ser

considerada nos seguintes pacientes: 1) aqueles com história de encefalopatia

inexplicável ou coma, encefalopatia associada com sobrecarga protéica,

encefalopatia relacionada com a gestação ou pós-parto, retardo mental inexplicável,

ou história de amônia ou glutamina plasmática elevada; 2) aqueles com vômitos

cíclicos e letargia, episódios de irritabilidade extrema, ataxia, baixos níveis de

nitrogênio de uréia sangüínea, evacuação protéica; 3) aqueles com história familiar

de UCD ou história familiar de óbitos infantis inexplicáveis (particularmente

meninos). 4) aqueles com outros sinais ou sintomas de UDC. Pacientes que

desenvolverem sintoma ou encefalopatia hiperamonêmica inexplicável durante o

tratamento com valproato, devem ser tratados imediatamente (incluindo a

interrupção do tratamento com valproato) e serem avaliados com relação à

presença de um distúrbio do ciclo da uréia subjacente.

Pancreatite: casos de pancreatite envolvendo risco de vida foram relatados tanto em

crianças como em adultos que receberam valproato. Alguns desses casos foram

descritos como hemorrágicos com rápida progressão dos sintomas iniciais para

óbito. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, mas também após vários

anos de uso. O índice baseado nos casos relatados excede o esperado na

população em geral, e houve casos nos quais a pancreatite recorreu após nova

tentativa com valproato. Em estudos clínicos, ocorreram 2 casos de pancreatite sem

etiologia alternativa em 2416 pacientes. Pacientes e responsáveis devem ser

advertidos para dor abdominal, náusea, vômitos e/ou anorexia, que podem ser

sintomas de pancreatite, requerendo avaliação médica imediata. Se for

diagnosticada pancreatite, o valproato deverá ser descontinuado. O tratamento

alternativo para a condição médica subjacente deve ser iniciado conforme

clinicamente indicado.

Carcinogênese, mutagênese e fertilidade: observou-se uma variedade de

neoplasmas em ratos Sprague-Dawley e ICR (HA/ICR) recebendo ácido valpróico

oralmente em doses de 80 e 170 mg/kg/dia, por dois anos (aproximadamente 10% a

50 % da dose diária humana máxima, em mg/m2). Os principais achados foram um

aumento estatisticamente significante na incidência de fibrossarcomas subcutâneos

em ratos machos recebendo altas doses de ácido valpróico e de adenomas

pulmonares benignos relacionado à dose, em camundongos machos recebendo

ácido valpróico. O significado desses achados para humanos não é conhecido até o

momento.

Estudos com valproato usando sistemas bacterianos e mamíferos não evidenciaram

potencial mutagênico, efeitos letais dominantes em camundongos, nem aumento na

freqüência de aberrações cromossômicas (SCE) em um estudo citogenético in vivo

em ratos. Aumento na freqüência de alterações nas cromátides irmãs foi relatado

em um estudo de crianças epilépticas recebendo valproato, mas esta associação

não foi observada em estudos conduzidos com adultos. Houve algumas evidências

de que a freqüência de SCE poderia estar associada com epilepsia. O significado

biológico desse aumento não é conhecido. Estudos de toxicidade crônica em ratos e

cães jovens e adultos demonstraram redução da espermatogênese e atrofia

testicular com doses de 400 mg/kg/dia ou maiores em ratos (aproximadamente

equivalente ou maior do que a dose diária humana máxima, em mg/m2), e doses de

150 mg/kg/dia ou mais em cães (aproximadamente 1,4 vezes maior que a dose

diária máxima em humanos, ou mais, com base em mg/m2). Estudos de fertilidade

de segmento I em ratos mostraram que doses orais de até 350 mg/kg/dia

(aproximadamente igual à dose diária humana máxima, em mg/m2) por 60 dias não

tiveram efeito na fertilidade. O efeito do valproato no desenvolvimento testicular e na

produção espermática de fertilidade em humanos não é conhecido.

Uma vez que este medicamento pode produzir depressão do sistema nervoso

central (SNC), especialmente quando combinado com outras substâncias que

apresentam o mesmo efeito (por exemplo, álcool), os pacientes não devem se

ocupar de tarefas de risco, como dirigir veículos ou operar máquinas perigosas, até

que se tenha certeza de que estes pacientes não ficam sonolentos com o seu uso.

Não ingerir DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio) concomitantemente

com bebidas alcoólicas. Informar ao médico sobre qualquer medicamento que

esteja tomando, antes do início ou durante o tratamento.

Medicamentos antiepilépticos não devem ser interrompidos repentinamente em

pacientes que os recebem para prevenir crises graves, devido a grande

possibilidade de precipitação de estado epiléptico seguido de hipóxia e perigo de

vida. A interrupção repentina do tratamento com este medicamento cessará o efeito

terapêutico, o que poderá ser danoso ao paciente devido às características da

doença para a qual este medicamento está indicado. Não interromper o tratamento

sem o conhecimento de seu médico.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação

médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

DEPAKENE® (valproato de sódio) Xarope 250 mg/5 ml:

Atenção diabéticos: contém açúcar.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO:

Uso durante a gravidez e lactação: Há dados que sugerem uma incidência

aumentada de malformações congênitas associadas com o uso do ácido valpróico

durante a gravidez quando comparado com algumas outras drogas antiepilépticas.

Conseqüentemente, o ácido valpróico deve ser considerado para mulheres com

potencial para engravidar somente depois que os riscos forem discutidos

extensamente com a paciente e pesados de encontro aos benefícios potenciais do

tratamento.

Há múltiplos relatos na literatura clínica que indicam que o uso de medicamentos

anticonvulsivantes em geral, durante a gravidez, resulta em um aumento da

incidência de defeitos congênitos no feto. Embora os dados sejam mais extensos

com respeito à trimetadiona, parametadiona, fenitoína e fenobarbital, relatos indicam

uma possível associação similar com o uso de outros medicamentos

anticonvulsivantes. Portanto, medicamentos anticonvulsivantes só devem ser

administrados a mulheres com potencial para engravidar se demonstrarem

claramente serem essenciais no tratamento de suas crises.

Os dados descritos abaixo foram obtidos quase exclusivamente de mulheres que

receberam o valproato para tratar epilepsia.De acordo com dados publicados e não

publicados, o valproato pode produzir efeitos teratogênicos, como defeitos no canal

neural (por exemplo, espinha bífida) em filhos de mulheres que estejam recebendo

o medicamento durante a gravidez. A incidência de defeitos no canal neural no feto

pode ser aumentada em gestantes que recebem valproato durante o primeiro

trimestre da gravidez. Centros de controle de doenças nos Estados Unidos (CDC)

têm estimado o risco de aproximadamente 1 a 2% de espinha bífida em crianças

nascidas de mulheres expostas ao ácido valpróico. Outras anormalidades

congênitas (defeitos crânio-faciais, malformações cardiovasculares e anormalidades

envolvendo vários sistemas corporais), compatíveis ou incompatíveis com a vida,

têm sido relatadas. Não existem dados suficientes para se determinar a incidência

destas anomalias congênitas. A alta incidência de anomalias congênitas em

mulheres com desordens convulsivas tratadas com medicamentos antiepilépticos

não estabelece uma relação causa-efeito, pois existem problemas metodológicos

intrínsecos na obtenção adequada de dados de teratogenicidade dos medicamentos

em humanos; fatores genéticos ou condições próprias da epilepsia, podem ser mais

importantes na contribuição de anomalias congênitas do que a terapia

medicamentosa.

Houve relatos de atraso de desenvolvimento em filhos de mulheres que receberam

o ácido valpróico durante a gravidez.

Pacientes recebendo valproato podem desenvolver anormalidades de coagulação;

uma paciente que tinha fibrinogênio baixo quando recebeu múltiplos

anticonvulsivantes, incluindo valproato, deu à luz a um recém nascido com

afibrinogenemia, que morreu subseqüentemente de hemorragia; portanto, se o

valproato estiver sendo usado durante a gravidez, os parâmetros de coagulação

deverão ser monitorizados cuidadosamente. Insuficiência hepática, resultando em

morte de um recém nascido e de um lactente, foi relatada após o uso de valproato

durante a gravidez. Estudos em animais também demonstraram teratogenicidade

induzida por valproato. Freqüências aumentadas de malformações, bem como

retardo no crescimento intra-uterino e morte, foram observadas em camundongos,

ratos, coelhos e macacos após exposição pré-natal ao valproato. Malformações do

sistema esquelético são as anormalidades estruturais mais comuns produzidas em

animais experimentais, mas defeitos no fechamento do tubo neural foram

observados em camundongos expostos a concentrações plasmáticas de valproato

acima de 230 mcg/ml (2,3 vezes o limite superior da faixa terapêutica humana)

durante períodos suscetíveis de desenvolvimento embriônico. A administração de

uma dose oral de 200 mg/kg/dia ou maior (50% da dose diária humana máxima ou

maior em mg/m2) a ratas prenhes durante a organogênese produziu malformações

(esquelética, cardíaca e urogenital) e retardo no crescimento da prole. As doses

resultaram em picos de níveis plasmáticos de valproato na mãe de

aproximadamente 340 mcg/ml ou maiores (3,4 vezes o limite superior da faixa

terapêutica humana). Deficiências de comportamento foram relatadas na prole de

ratas recebendo uma dose de 200 mg/kg/dia por quase toda gravidez. Uma dose

oral de 350 mg/kg/dia (aproximadamente duas vezes a dose diária humana máxima

em mg/m2) produziu malformações no esqueleto e vísceras, em coelhos expostos

durante a organogênese. Malformações esqueléticas, retardo no crescimento e

morte foram observadas em macacos Rhesus após administração de uma dose oral

de 200 mg/kg/dia (igual à dose diária humana máxima em mg/m2) durante a

organogênese. Esta dose resultou em picos de níveis plasmáticos de valproato na

mãe de aproximadamente 280 mcg/ml ou maiores (2,8 vezes o limite superior da

faixa terapêutica humana).

Medicamentos antiepilépticos não deverão ser descontinuados abruptamente em

pacientes nos quais o medicamento é administrado para prevenir crises mais

graves, devido à alta possibilidade de desenvolvimento de estado epiléptico com

hipóxia concomitante e risco à vida. Em casos individuais onde a gravidade e

freqüência de crises são tais que a remoção do medicamento não apresente um

risco sério para o paciente, a descontinuação do medicamento pode ser

considerada antes e durante a gravidez. No entanto, isto não pode ser subestimado

para crises menores, pois não se pode afirmar com certeza que estas não possam

causar danos ao desenvolvimento fetal e embrionário. O médico prescritor deverá

avaliar a relação risco-benefício ao tratar ou aconselhar mulheres férteis. Se este

medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar durante o

tratamento, a mesma deve ser informada do potencial de risco para o feto.

Testes para detectar defeitos do canal neural e outros usando procedimentos

atualmente aceitos deverão ser considerados como parte da rotina pré-natal em

mulheres em idade fértil recebendo valproato. O valproato é excretado no leite

materno. As concentrações no leite materno foram relatadas como sendo de 1% a

10% das concentrações séricas. Não se sabe qual efeito isto teria sobre um bebê

lactente. Deve-se levar em consideração a interrupção da amamentação quando o

divalproato de sódio for administrado a uma mulher lactante.

Uso em idosos: não foram avaliados pacientes com mais de 65 anos nos ensaios

clínicos duplo-cegos prospectivos de mania associada com transtorno bipolar

utilizando DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio). Em um estudo de

revisão de caso de 583 pacientes, 72 (12%) tinham mais de 65 anos. Uma alta

porcentagem relatou lesão acidental, infecção, dor, sonolência e tremor. A

descontinuação de valproato foi ocasionalmente associada com os dois últimos

eventos. Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam

de doenças pré-existentes e uso de medicamentos concomitantes nestes

pacientes. Sonolência: num estudo duplo-cego, multicêntrico com valproato em

pacientes idosos com demência (idade média=83 anos de idade), as doses foram

aumentadas em 125 mg/dia para uma dose alvo de 20 mg/kg/dia. Uma proporção

significativamente mais alta de pacientes que receberam valproato apresentou

sonolência, comparados ao placebo e, embora não estatisticamente significante,

houve maior proporção de pacientes com desidratação. Descontinuações devido à

sonolência foram também significativamente mais altas do que com placebo. Em

alguns pacientes com sonolência (aproximadamente a metade) houve consumo

nutricional reduzido associado e perda de peso. Houve uma tendência dos

pacientes que apresentaram esses eventos de ter menor concentração basal de

albumina, menor depuração de valproato e maior concentração de uréia sangüínea.

Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com

monitorização regular do consumo de líquidos e alimentos, desidratação, sonolência

e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação do valproato

devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou

alimentos e em pacientes com sonolência excessiva (Ver Características

Farmacológicas e Uso em idosos, Crianças e Outros grupos de risco).

Uso pediátrico: experiência indicou que crianças com idade inferior a dois

anos têm um aumento de risco considerável de desenvolvimento de

hepatotoxicidade e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais

velhos (Ver Advertências – Hepatotoxicidade). Neste grupo de pacientes, o

ácido valpróico deverá ser usado como agente único, com extrema cautela

devendo-se avaliar cuidadosamente os riscos e benefícios do tratamento.

Acima dos dois anos de idade, a experiência em epilepsia tem indicado que a

incidência de hepatotoxicidade fatal diminui consideravelmente em grupos de

pacientes progressivamente mais velhos. Crianças jovens, especialmente

aquelas que estejam recebendo medicamentos indutores de enzima, irão

requerer doses de manutenção maiores para alcançar as concentrações alvo

de ácido valpróico não ligado e total. A variabilidade das frações livres limita a

utilidade clínica de monitorização das concentrações totais plasmáticas de

ácido valpróico. A interpretação das concentrações de ácido valpróico em

crianças deverá considerar os fatores que afetam o metabolismo hepático e

ligação às proteínas. A toxicologia básica e as manifestações patológicas do

valproato de sódio em ratos no período neonatal (quatro dias de vida) e

juvenil (14 dias de vida) são semelhantes àquelas observadas em ratos

adultos jovens. Entretanto, foram observados achados adicionais, incluindo

alterações renais em ratos juvenis e alterações renais e displasia retiniana em

ratos recém-nascidos. Esses achados ocorreram com a dose de 240

mg/kg/dia, uma dose aproximadamente equivalente à dose diária máxima

recomendada em humanos na base de mg/m2. Eles não foram encontrados

com a dose de 90 mg/kg, ou 40% da dose diária máxima humana na base de

mg/m2.

Recomendações gerais de dosagem:

Pacientes idosos: devido a um decréscimo na depuração do valproato não ligado e

possivelmente a uma maior sensibilidade à sonolência nos idosos, a dose inicial

deverá ser reduzida nesses pacientes. A dosagem deverá ser aumentada mais

lentamente e com regular monitorização da ingestão de alimentos e líquidos,

desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou

descontinuação do valproato devem ser consideradas em pacientes com menor

consumo de alimentos ou líquidos e em pacientes com sonolência excessiva. A

melhor dose terapêutica deverá ser alcançada com base na resposta clínica e na

tolerabilidade (Ver Características Farmacológicas e Advertências).

Irritação gastrintestinal: pacientes que apresentam irritação gastrintestinal podem

ser beneficiados com a administração do medicamento juntamente com a

alimentação ou com uma elevação gradativa da dose a partir de um baixo nível de

dose inicial.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:

Efeitos de medicamentos co-administrados na depuração do valproato:

Os medicamentos que afetam o nível de expressão das enzimas hepáticas,

particularmente aqueles que elevam os níveis de glucuronil transferase, podem

aumentar a depuração de valproato. Por exemplo, fenitoína, carbamazepina e

fenobarbital (ou primidona) podem duplicar a depuração de valproato.

Em contraste, medicamentos inibidores das isoenzimas do citocromo P450, como por

exemplo, os antidepressivos, deverão ter pouco efeito sobre a depuração do

valproato porque a oxidação mediada por microssomos do citocromo P450 é uma via

metabólica secundária relativamente não importante, comparada à glicuronidação e

beta-oxidação. Devido a estas alterações na depuração de valproato, a sua

monitorização e as concentrações de medicamentos concomitantes deverão ser

aumentadas sempre que medicamentos indutores de enzimas forem introduzidos ou

retirados. A lista seguinte oferece informações sobre o potencial ou a influência de

uma série de medicamentos comumente prescritos ou usados, sobre a

farmacocinética do valproato. A lista não é completa, uma vez que novas interações

estão sendo continuamente relatadas.

Medicamentos com importante potencial de interação:

Ácido acetilsalicílico: um estudo envolvendo a co-administração de ácido

acetilsalicílico em doses antipiréticas (11 a 16 mg/kg) a pacientes pediátricos

revelou um decréscimo na proteína ligada e uma inibição do metabolismo do

valproato. A fração livre de valproato aumenta quatro vezes na presença de ácido

acetilsalicílico, quando comparada com o valproato administrado como monoterapia.

A via da β-oxidação consistindo de 2-E-ácido valpróico, 3-OH-ácido valpróico, e 3-

ceto ácido valpróico foi diminuída de 25% do total de metabólitos excretados quando

o valproato foi administrado sozinho para 8,3% quando na presença de ácido

acetilsalicílico. Cuidados devem ser observados se valproato e ácido acetilsalicílico

forem administrados concomitantemente.

Felbamato: um estudo envolvendo a co-administração de 1200 mg/dia de

felbamato com valproato em pacientes com epilepsia revelou um aumento no pico

de concentração média de valproato de 35% (de 86 para 115 mcg/ml) comparado

com a administração isolada de valproato.

O aumento da dose de felbamato para 2400 mg/dia aumentou o pico de

concentração média do valproato para 133 mcg/ml (aumento adicional de 16%).

Uma diminuição na dosagem de valproato pode ser necessária quando a terapia

com felbamato for iniciada.

Meropenem: foram relatados níveis subterapêuticos de ácido valpróico quando

meropenem era co-administrado.

Rifampicina: um estudo envolvendo a administração de uma dose única de

valproato (7 mg/kg) 36 horas após cinco noites de doses diárias com rifampicina

(600 mg) revelou um aumento de 40% na depuração oral do valproato. Ajustes de

doses podem ser necessários quando for administrado com rifampicina.

Medicamentos sem interação ou com interação sem importância clínica

Antiácidos: um estudo envolvendo a co-administração de 500 mg de valproato com

antiácidos comumente administrados não revelou nenhum efeito sobre a absorção

do valproato.

Clorpromazina: um estudo de administração de 100 a 300 mg/dia de clorpromazina

a pacientes esquizofrênicos que já estavam recebendo valproato (200 mg, duas

vezes ao dia) revelou um aumento de 15% dos níveis plasmáticos do valproato.

Haloperidol: um estudo com a administração de 6 a 10 mg/dia de haloperidol a

pacientes esquizofrênicos já recebendo valproato (200 mg, duas vezes ao dia) não

revelou alterações significativas nos níveis plasmáticos mais baixos (concentração

de vale) de valproato.

Cimetidina e ranitidina: não afetam a depuração de valproato.

Efeitos de valproato em outros medicamentos

O valproato é um fraco inibidor de algumas enzimas do citocromo P450, epoxihidrase

e glucuroniltransferase. A lista seguinte oferece informações sobre a influência de

valproato sobre a farmacocinética ou farmacodinâmica de medicamentos mais

comumente prescritos. A lista não está completa, uma vez que novas interações

estão sendo continuamente registradas.

Drogas onde foi observado uma potencial importante interação com valproato

Amitriptilina/nortriptilina: a administração de uma dose única de 50 mg de

amitriptilina a 15 voluntários sadios (10 homens e 5 mulheres), os quais receberam

valproato (500 mg duas vezes ao dia), resultou em um decréscimo de 21% da

depuração de amitriptilina e 34% de decréscimo na depuração de nortriptilina. O uso

concomitante de valproato com amitriptilina tem sido raramente associado com

toxicidade. Monitorização dos níveis de amitriptilina devem ser considerados para

pacientes que fazem o uso concomitante de valproato com amitriptilina. Deve-se

considerar a redução de dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de valproato.

Carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): níveis séricos de

CBZ diminuem 17% enquanto que de CBZ-E aumentam em torno de 45% em coadministração

de valproato e CBZ para pacientes epilépticos.

Clonazepam: o uso concomitante de ácido valpróico e de clonazepam pode induzir

estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises.

Diazepam: o valproato desloca o diazepam de seus locais de ligação com albumina

plasmática e inibe seu metabolismo. A co-administração de valproato (1500 mg

diariamente) aumenta a fração livre do diazepam (10 mg) em torno de 90% em

voluntários sadios. A depuração plasmática e o volume de distribuição para o

diazepam livre foi reduzido em torno de 25% e 20%, respectivamente, na presença

de valproato. A meia-vida de eliminação do diazepam permaneceu inalterada com a

adição de valproato.

Etossuximida: o valproato inibe o metabolismo de etossuximida. A administração

de uma dose única de etossuximida 500 mg com valproato (800 a 1600 mg/dia) a

voluntários sadios, foi acompanhada por um aumento de 25% na meia-vida de

eliminação da etossuximida e um decréscimo de 15% na sua depuração total,

quando comparado a etossuximida administrada como monoterapia. Pacientes

recebendo valproato e etossuximida, especialmente em conjunto com outros

anticonvulsivantes, devem ser monitorizados para alterações das concentrações

séricas de ambos os medicamentos.

Lamotrigina: em um estudo envolvendo dez voluntários sadios, a meia-vida de

eliminação da lamotrigina no estado de equilíbrio aumentou de 26 para 70 horas

quando administrada em conjunto com valproato (aumento de 165%), portanto, a

dose de lamotrigina deverá ser reduzida nesses casos. Sérias reações de pele

(como a síndrome de Stevens-Johnson e a necrólise epidérmica tóxica) foram

relatadas com a administração concomitante de lamotrigina e valproato.

Fenobarbital: o valproato inibe o metabolismo do fenobarbital. A co-administração

de valproato (250 mg duas vezes ao dia por 14 dias) com fenobarbital a indivíduos

normais (n=6) resultou num aumento de 50% na meia-vida e numa redução de 30%

na depuração plasmática do fenobarbital (dose única 60 mg). A fração da dose de

fenobarbital excretada inalterada aumentou 50% na presença de valproato. Há

evidências de depressão grave do SNC, com ou sem elevações significativas das

concentrações séricas de barbiturato ou valproato. Todos os pacientes recebendo

terapia concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorizados

quanto à toxicidade neurológica. Se possível, as concentrações séricas de

barbituratos deverão ser determinadas e a dosagem deverá ser reduzida quando

necessário.

Primidona: é metabolizada em barbiturato e, portanto, os mesmos cuidados

adotados para fenobarbital deverão aqui ser observados.

Fenitoína: o valproato desloca a fenitoína de sua ligação com a albumina

plasmática e inibe seu metabolismo hepático. A co-administração de valproato (400

mg, 3 vezes ao dia) e fenitoína (250 mg), em voluntários sadios, foi associada com

aumento de 60% na fração livre de fenitoína. A depuração plasmática total e o

volume aparente de distribuição da fenitoína aumentou 30% na presença de

valproato. Em pacientes com epilepsia, têm ocorrido relatos de desencadeamento

de crises com a combinação de valproato e fenitoína. Se necessário, deve-se

ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica.

Varfarina: em um estudo in vitro, o valproato aumentou a fração não ligada de

varfarina em até 32,6%. A relevância terapêutica deste achado é desconhecida;

entretanto, testes de coagulação deverão ser realizados, se o tratamento com ácido

valpróico for instituído em pacientes tomando anticoagulantes.

Zidovudina: em 6 pacientes soropositivos para HIV, a depuração da zidovudina

(100 mg a cada 8 horas) diminuiu em 38% após a administração de valproato (250

ou 500 mg a cada 8 horas); a meia-vida da zidovudina não foi afetada.

Tolbutamida: a partir de experimentos in vitro, a fração não ligada de tolbutamida

aumentou de 20% a 50% quando adicionada a amostras de plasma de pacientes

tratados com valproato. A relevância clínica deste deslocamento é desconhecida.

Topiramato - administração concomitante do ácido valpróico e do topiramato foi

associada com hiperamonemia, com ou sem encefalopatia (Ver Contra-indicações e

Advertências – distúrbios do ciclo da uréia e precauções - Hiperamonemia e

encefalopatia associadas com o uso concomitante de Topiramato).

Drogas onde foi observado nenhuma interação com valproato ou uma interação sem

relevância

Acetaminofeno: o valproato não exerceu nenhum efeito sobre os parâmetros

farmacocinéticos do acetaminofeno quando foi administrado concomitantemente a

três pacientes epilépticos.

Clozapina: em pacientes psicóticos não foram observadas interações quando as

duas drogas foram administradas concomitantemente.

Lítio: a co-administração de valproato (500 mg duas vezes ao dia) e lítio (300 mg

três vezes ao dia), a voluntários sadios do sexo masculino, não apresentou efeitos

no estado de equilíbrio cinético do lítio.

Lorazepam: a administração concomitante com valproato em homens saudáveis

voluntários foi seguida de uma diminuição de 17% na depuração plasmática de

lorazepam.

Contraceptivos esteróides: a administração de dose única por dois meses de

etinilestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) para seis mulheres em terapia com

valproato (200 mg duas vezes ao dia) por dois meses não revelou qualquer

interação farmacocinética.

REAÇÕES ADVERSAS AO MEDICAMENTO:

Epilepsia

Crises parciais complexas

Com base em um ensaio placebo-controlado de terapia adjuvante para o tratamento

de crises parciais complexas, o divalproato foi geralmente bem tolerado, sendo que

a maioria dos eventos adversos foram considerados leves a moderados. A

intolerância foi a principal razão para a descontinuação nos pacientes tratados com

divalproato de sódio (6%), em relação aos pacientes tratados com placebo (1%).

Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos

antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os efeitos

adversos são associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de

medicamentos.

Na tabela 01 são apresentadas as reações adversas relatadas por 5% ou mais dos

pacientes, com incidência maior que no grupo placebo, tratados com valproato de

sódio como terapia adjuvante.

Tabela 1

Eventos adversos reportados por ≥ 5% dos pacientes tratados com

divalproato de sódio durante o estudo controlado por placebo em

monoterapia para crises parciais complexas

Sistema Evento divalproato de

sódio (%) (n=77)

placebo (%)

(n=70)

Geral

Dor de cabeça 31 21

Astenia 27 7

Febre 6 4

Trato Gastrintestinal

Náusea 48 14

Vômito 27 7

Dor abdominal 23 6

Diarréia 13 6

Anorexia 12 0

Dispepsia 8 4

Constipação 5 1

Sistema Nervoso

Sonolência 27 11

Tremor 25 6

Tontura 25 13

Diplopia 16 9

Ambliopia / Visão

embaraçada 12 9

Ataxia 8 1

Nistagmo 8 1

Labilidade

Emocional 6 4

Alteração no

Pensamento 6 0

Amnésia 5 1

Sistema Respiratório

Síndrome gripal 12 9

Infecção 12 6

Bronquite 5 1

Rinite 5 4

Outros

Alopecia 6 1

Perda de Peso 6 0

A tabela 2 lista os eventos adversos que requerem tratamento emergencial

reportados por ≥5% dos pacientes que ingeriram altas doses de divalproato de

sódio, e para aqueles eventos adversos que ocorreram em maior proporção no

grupo de baixa dose, em um estudo controlado de divalproato de sódio como

monoterapia para crises parciais complexas.

Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos

antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os efeitos

adversos são associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de

medicamentos.

Tabela 2

Eventos adversos reportados durante o estudo por ≥ 5% dos pacientes

tratados com divalproato de sódio administrado como monoterápico em altas

doses para crises parciais complexas

Sistema Evento Alta dose (%)

(n=131)

Baixa dose (%)

(n=134)

Geral

Astenia 21 10

Trato Gastrintestinal

Náusea 34 26

Diarréia 23 19

Vômito 23 15

Dor abdominal 12 9

Anorexia 11 4

Dispepsia 11 10

Sistema Linfático / Hematológico

Trombocitopenia 24 1

Equimose 5 4

Metabolismo / Nutricional

Ganho de Peso 9 4

Edema Periférico 8 3

Sistema Nervoso

Tremor 57 19

Sonolência 30 18

Tontura 18 13

Insônia 15 9

Nervosismo 11 7

Amnésia 7 4

Nistagmo 7 1

Depressão 5 4

Sistema Respiratório

Infecção 20 13

Faringite 8 2

Dispnéia 5 1

Pele e anexos

Alopecia 24 13

Órgãos dos Sentidos

Ambliopia / Visão

embaraçada 8 4

Tinido 7 1

1 cefaléia foi o único evento adverso que ocorreu em ≥ 5% dos pacientes no grupo

tratado com dose elevada e com incidência igual ou maior do que no grupo de dose

baixa.

Os seguintes eventos adversos foram reportados por > 1% mas menos que 5% dos

358 pacientes tratados com divalproato de sódio nos estudos controlados para

crises parciais complexas:

Geral: dor nas costas, dor no peito, mal estar.

Sistema cardiovascular: taquicardia, hipertensão, palpitação.

Sistema digestivo: aumento do apetite, flatulência, hematêmese, eructação,

pancreatite, abscesso periodontal.

Sistema linfático / hematológico: petéquia.

Distúrbios metabólicos e nutricionais: AST e ALT aumentadas.

Sistema músculo-esquelético: mialgia, contração muscular, artralgia, cãibra na

perna, miastenia.

Sistema nervoso: ansiedade, confusão, alteração na fala, alteração na marcha,

parestesia, hipertonia, incoordenação, alteração nos sonhos, transtorno de

personalidade.

Sistema respiratório: sinusite, tosse aumentada, pneumonia, epistaxe.

Pele e anexos: rash cutâneo, prurido, pele seca.

Órgãos dos sentidos: alteração no paladar, na visão e audição, surdez, otite

média.

Sistema urogenital: incontinência urinária, vaginite, dismenorréia, amenorréia,

poliúria.

Outras populações de pacientes

Os eventos adversos que foram relatados com todas as formas de dosagem de

valproato no tratamento de epilepsia nos estudos clínicos, relatos espontâneos e

outras fontes são listados a seguir para o corpo todo.

Gastrintestinais: os efeitos colaterais mais freqüentemente relatados no início da

terapia são náusea, vômito e indigestão. São efeitos usualmente transitórios e

raramente requerem interrupção do tratamento. Diarréia, dor abdominal e

constipação foram relatados. Tanto anorexia com perda de peso, quanto aumento

do apetite com ganho de peso têm sido informados. A administração de

comprimidos revestidos de divalproato de sódio, de liberação entérica, pode resultar

na redução dos efeitos adversos gastrintestinais.

SNC: foram observados efeitos sedativos em pacientes sob tratamento apenas com

valproato de sódio; porém, esses são mais freqüentes em pacientes recebendo

terapias combinadas. A sedação geralmente diminui com a redução de outros

medicamentos antiepilépticos administrados concomitantemente. Tremores (podem

ser dose-relacionados), alucinações, ataxia, cefaléia, nistagmo, diplopia, asterixis,

escotomas, disartria, vertigem, confusão, incoordenação motora, hiperestesia e

parkinsonismo foram relatados com o uso do valproato. Raros casos de coma

ocorreram em pacientes recebendo valproato isolado ou em combinação com

fenobarbital. Em raros casos, encefalopatia, com ou sem febre desenvolveu-se logo

após a introdução da monoterapia com valproato, sem evidência de disfunção

hepática ou níveis plasmáticos inadequados. Embora a recuperação tenha sido

descrita após a suspensão do medicamento, houve casos fatais em pacientes com

encefalopatia hiperamonêmica, particularmente em pacientes com distúrbios do

ciclo da uréia subjacente (Ver Advertências). Vários relatos mencionaram demência

e pseudoatrofia reversível em associação com a terapia com valproato.

Dermatológicas: perda temporária de cabelos, erupções cutâneas,

fotossensibilidade, prurido generalizado, eritema multiforme e síndrome de Stevens-

Johnson. Casos raros de necrólise epidérmica tóxica foram relatados incluindo um

caso fatal num lactente de seis meses de idade recebendo valproato e vários outros

medicamentos concomitantes. Um caso adicional de necrólise epidérmica tóxica

resultante em óbito foi relatado num paciente com 35 anos de idade com AIDS,

recebendo vários medicamentos concomitantes e com histórico de múltiplas

reações cutâneas a medicamentos.

Psiquiátricas: observaram-se casos de labilidade emocional, depressão, psicose,

agressividade, hostilidade, hiperatividade, deterioração do comportamento.

Músculo-esqueléticas: fraqueza.

Hematológicas: foi relatada trombocitopenia. O valproato inibe a fase secundária da

agregação plaquetária (Ver Advertências). Isso pode ser avaliado por alteração do

tempo de sangramento, petéquias, hematomas, epistaxe ou hemorragia abundante.

Linfocitose relativa, macrocitose, anemia incluindo macrocítica com ou sem

deficiência de folato, pancitopenia, anemia aplásica, hipofibrinogenemia e porfiria

aguda intermitente foram notadas, assim como leucopenia, eosinofilia e depressão

de medula óssea.

Hepáticas: são freqüentes pequenas elevações de transaminases (AST e ALT) e de

DHL, que parecem estar relacionadas às doses. Ocasionalmente, os resultados de

exames de laboratório incluem também aumentos de bilirrubina sérica e alterações

de outras provas de função hepática. Tais resultados podem refletir

hepatotoxicidade potencialmente grave (Ver Advertências).

Endócrino: menstruação irregular, amenorréia secundária, aumento das mamas,

galactorréia e tumefação da glândula parótida, testes da função da tireóide anormal

(Ver Advertências). Existem relatos espontâneos de ovário policístico. A relação

causa e efeito não foi estabelecida.

Pancreáticas: foi relatada pancreatite aguda em pacientes recebendo valproato,

incluindo raros casos fatais (Ver Advertências).

Metabólicas: hiperamonemia (Ver Advertências), hiponatremia e secreção de

hormônio anti-diurético alterada. Existem raros relatos de síndrome de Fanconi

ocorrendo principalmente em crianças. Hiperglicinemia (elevada concentração

plasmática de glicina) foi associada a fatalidade em um paciente com

hiperglicinemia não cetótica preexistente. Diminuição das concentrações de

carnitina também foram observadas, embora a relevância clínica desse achado seja

desconhecida.

Órgãos dos sentidos: perda da audição, irreversível ou reversível, foi relatada; no

entanto, a relação causa e efeito não foi determinada. Dor no ouvido também foi

relatada.

Urogenitais: enurese, infecção do trato urinário.

Outras: anafilaxia, edema de extremidades, lupus eritematoso, dor nos ossos, tosse

aumentada, pneumonia, otite média, bradicardia, vasculite cutânea, febre e

hipotermia.

Mania: apesar da segurança e eficácia do valproato de sódio não terem sido

avaliadas no tratamento de episódios maníacos associados com distúrbio bipolar, os

seguintes eventos adversos não listados anteriormente foram relatados por 1% ou

mais dos pacientes em dois estudos clínicos placebo-controlados com divalproato

de sódio em comprimidos.

Gerais: calafrios, dor na nuca, rigidez do pescoço.

Sistema cardiovascular: hipotensão, hipotensão postural, vasodilatação.

Sistema digestivo: incontinência fecal, gastroenterite, glossite.

Sistema músculo-esquelético: artrose.

Sistema nervoso: agitação, reação catatônica, hipocinesia, reflexo aumentado,

discinesia tardia, vertigem.

Pele e anexos: furunculose, erupções maculopapulares, seborréia.

Sentidos especiais: conjuntivite, olho ressecado, dor ocular.

Sistema urogenital: disúria.

Enxaqueca: apesar da segurança e eficácia do valproato de sódio não terem sido

avaliadas na profilaxia de enxaqueca, os seguintes eventos adversos não listados

anteriormente foram relatados por 1% ou mais dos pacientes em dois estudos

clínicos placebo-controlados com divalproato de sódio em comprimidos.

Gerais: edema facial.

Sistema digestivo: boca seca, estomatite.

Sistema urogenital: cistite, metrorragia e hemorragia vaginal.

Efeitos adversos relacionados à dose: a freqüência de efeitos adversos

(particularmente a elevação de enzimas hepáticas e trombocitopenia) pode estar

relacionada à dose. A probabilidade de trombocitopenia parece aumentar

significativamente em concentrações totais de valproato maior ou igual a 110mcg/ml

(mulheres) e 135 mcg/ml (homens) (ver ADVERTÊNCIAS). O benefício de um

melhor efeito terapêutico com doses mais altas deve ser avaliado contra a

possibilidade de uma maior incidência de eventos adversos.

SUPERDOSAGEM:

Não tomar doses superiores às recomendadas pelo médico ou pela bula. Doses

excessivas podem causar distúrbio de consciência podendo chegar ao coma. Nesse

caso, a pessoa deverá ser encaminhada imediatamente para cuidados médicos.

Doses de valproato acima do recomendado podem resultar em sonolência, bloqueio

cardíaco e coma profundo. Fatalidades têm sido relatadas; no entanto, os pacientes

têm se recuperado de níveis plasmáticos de valproato tão altos quanto 2120

mcg/ml. Em situações de superdosagem, a fração da substância não ligada a

proteína é alta e hemodiálise ou hemodiálise mais hemoperfusão podem resultar em

uma significante remoção da substância. O benefício da lavagem gástrica ou emese

varia com o tempo de ingestão. Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com

particular atenção para a manutenção do fluxo urinário. O uso de naloxona pode ser

útil para reverter os efeitos depressores de elevadas doses de valproato sobre o

SNC. Como a naloxona pode teoricamente reverter os efeitos antiepilépticos do

valproato, deve ser usada com cautela.

ARMAZENAGEM:

Conservar DEPAKENE® (ácido valpróico/valproato de sódio) em temperatura

ambiente (15-30ºC) e proteger da luz e umidade.

MS: 1.0553.0315

Farm. Resp.: Fabio Bussinger da Silva

CRF-RJ nº 9277

Fabricado por:

Abbott Laboratórios do Brasil Ltda.

Estrada dos Bandeirantes, 2400 – Rio de Janeiro – RJ

CNPJ: 56.998.701/0012-79

Indústria Brasileira

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DE RECEITA.

Nº de lote, data de fabricação e validade: vide rótulo e cartucho.