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DEPAKOTE 500MG COM 30 COMPRIMIDOS
Preço, Indicação, Para que Serve e Composição

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DEPAKOTE 500MG COM 30 COMPRIMIDOS

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Saiba pra que serve o produto Depakote 500mg com 30 comprimidos da Abbott e todas as suas principais indicações. Leia a bula completa e saiba pra que serve este e como ele funciona nos casos de divalproato de sódio está indicado para o tratamento de episódios de mania associados com desordens bipolares. um episódio de mania é um período distinto de anormalidade de humor persistentemente elevado, expansivo, ou de humor irritável. os sintomas típicos de mania incluem taquilalia, hiperatividade motora, redução da necessidade de dormir, fuga de idéias, grandiosidade, pobreza de julgamento, agressividade e possível hostilidade.

Depakote 500mg com 30 comprimidos  -  Abbott

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Depakote 500mg com 30 comprimidos  -  Abbott
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"ISTO É UM MEDICAMENTO, NÃO USE SEM PRESCRIÇÃO MÉDICA E ORIENTAÇÃO DO FARMACÊUTICO. AO PERSISTIREM OS SINTOMAS O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO."
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DEPAKOTE

divalproato de sódio

Forma farmacêutica e apresentações

DEPAKOTE (divalproato de sódio) comprimidos revestidos de liberação entérica

250 mg: embalagem com 20 ou 30 comprimidos, (Lista nº 6214).

DEPAKOTE (divalproato de sódio) comprimidos revestidos de liberação entérica

500 mg: embalagem com 20 ou 30 comprimidos, (Lista nº 6215).

USO ADULTO E PEDIÁTRICO

Composições

Cada comprimido revestido contém:

Divalproato de sódio (equivalente a 250 mg de ácido valpróico)................. 269,1 mg

Excipientes: povidona, amilopectina pré-gelatinizada, sílica, talco, dióxido de titânio,

ftalato de hipromelose, monoglicerídeos diacetilados, corante amarelo FD&C nº 6,

vanilina.

Cada comprimido revestido contém:

Divalproato de sódio (equivalente a 500 mg de ácido valpróico)................. 538,2 mg

Excipientes: povidona, amilopectina pré-gelatinizada, sílica, talco, dióxido de titânio,

ftalato de hipromelose, monoglicerídeos diacetilados, corante vermelho 4R, corante

azul FD&C nº 2, vanilina.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

Ação esperada do medicamento: DEPAKOTE (divalproato de sódio) é um

medicamento indicado para o tratamento de epilepsias, tratamento de episódios de

mania e na prevenção de enxaquecas. O tratamento com DEPAKOTE (divalproato

de sódio), em alguns casos, pode produzir sinais de melhora já nos primeiros dias

de tratamento; em outros casos, é necessário um tempo maior para se obter os

efeitos benéficos. Seu médico fará a orientação no seu caso.

Cuidados de armazenamento: conservar em temperatura ambiente (15-30ºC) e

proteger da luz e umidade. Guardado nessas condições, o medicamento se manterá

próprio para consumo pelo prazo de validade indicado na embalagem.

Prazo de validade: o prazo de validade está indicado na embalagem do produto.

NÃO USE MEDICAMENTOS COM O PRAZO DE VALIDADE VENCIDO, PODE

SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

Gravidez e lactação: este medicamento não deve ser tomado por mulheres

grávidas ou que estejam amamentando, a não ser que o médico indique, pois há

riscos de dano ao feto. Se você engravidar ou desejar engravidar durante o

tratamento, informe imediatamente ao seu médico.

INFORME SEU MÉDICO A OCORRÊNCIA DE GRAVIDEZ NA VIGÊNCIA DO

TRATAMENTO OU APÓS O SEU TÉRMINO E SE ESTÁ AMAMENTANDO.

Cuidados de administração: não tomar doses superiores às recomendadas pelo

médico ou pela bula. Doses excessivas podem causar distúrbio de consciência,

podendo chegar ao coma. Nesses casos, a pessoa deverá ser encaminhada

imediatamente para cuidados médicos.

SIGA A ORIENTAÇÃO DO SEU MÉDICO, RESPEITANDO SEMPRE OS

HORÁRIOS, AS DOSES E A DURAÇÃO DO TRATAMENTO.

Interrupção do tratamento: medicamentos antiepilépticos não devem ser

interrompidos repentinamente em pacientes que os recebem para prevenir crises

graves, devido à grande possibilidade de ocorrência de estado de mal epiléptico,

seguido de má oxigenação cerebral e risco à vida. A interrupção repentina do

tratamento com este medicamento cessará o efeito terapêutico, o que poderá ser

danoso ao paciente devido às características da doença para a qual este

medicamento está indicado.

NÃO INTERROMPER O TRATAMENTO SEM O CONHECIMENTO DE SEU

MÉDICO.

Reações adversas: os efeitos desagradáveis ocasionais são: náuseas, vômitos,

queimação no estômago, dor de cabeça, falta de coordenação nos braços e pernas,

queda passageira de cabelos, raramente depressão ou agressividade, fraqueza

muscular e toxicidade para o fígado e pâncreas.

Se durante o tratamento você sentir dor abdominal, náusea, vômitos, e/ou

diminuição do apetite, você deverá procurar seu médico imediatamente, pois estes

sintomas podem indicar pancreatite.

INFORME O MÉDICO O APARECIMENTO DE REAÇÕES DESAGRADÁVEIS.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS

CRIANÇAS.

Ingestão concomitante com outras substâncias: não ingerir DEPAKOTE

(divalproato de sódio) concomitantemente com bebidas alcoólicas.

Contra-indicações: este medicamento não pode ser tomado por pessoas que

estejam com alguma doença no fígado e deve ser tomado com cautela por pessoas

que já tiveram alguma doença no fígado. Não deve ser usado em pessoas com

alergia ao divalproato de sódio ou aos demais componentes da fórmula do produto.

Precauções: o uso de divalproato de sódio em mulheres grávidas ou com potencial

para engravidar deve ser avaliado, pois divalproato de sódio tem sido associado a

certos tipos de efeitos teratogênicos. Uma vez que o divalproato de sódio pode

produzir depressão do sistema nervoso central, especialmente quando combinado

com outras substâncias que apresentam esse mesmo efeito (por exemplo, álcool),

os pacientes não devem se ocupar de tarefas de risco, como dirigir veículos ou

operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de que estes pacientes não

ficam sonolentos com o uso deste medicamento. Durante o tratamento, o paciente

não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem

estar prejudicadas.

INFORME SEU MÉDICO SOBRE QUALQUER MEDICAMENTO QUE ESTEJA

TOMANDO ANTES DO INÍCIO OU DURANTE O TRATAMENTO.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER

PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

Descrição

Divalproato de sódio é uma coordenação estável de valproato de sódio e ácido

valpróico em uma relação molar de 1:1 e formado durante a neutralização parcial do

ácido valpróico com 0,5 equivalente de hidróxido de sódio. Divalproato de sódio é

um pó branco com odor característico, quimicamente designado como hidrogênio

bis (2-propilpentanoato) sódico, tem um peso molecular de 310,41 e sua fórmula

empírica é C16H31NaO4. Os comprimidos de divalproato de sódio são preparados

para administração oral.

Farmacologia clínica

Farmacodinâmica

O divalproato de sódio é dissociado em íon valproato no trato gastrintestinal. O

mecanismo pelo qual o valproato exerce seu efeito terapêutico não está bem

estabelecido. Foi sugerido que sua atividade na epilepsia está relacionada ao

aumento das concentrações cerebrais de ácido gama-aminobutírico (GABA).

Farmacocinética

Absorção/biodisponibilidade: doses orais equivalentes dos produtos

DEPAKOTE (divalproato de sódio) e DEPAKENE cápsulas (ácido valpróico)

liberam quantidades equivalentes de íon valproato sistemicamente. Embora a taxa

de absorção do íon valproato possa variar de acordo com a formulação

administrada (líquida, sólida ou sprinkle), as condições de uso (jejum ou pósprandial)

e métodos de administração (isto é, se o conteúdo das cápsulas é

espalhado nos alimentos ou se as cápsulas são ingeridas intactas), estas diferenças

poderão ter uma menor importância clínica sob as condições do estado de equilíbrio

alcançado em uso crônico no tratamento da epilepsia. No entanto, é possível que as

diferenças entre os vários produtos de valproato no Tmáx e Cmáx possam ser

importantes no início do tratamento. Por exemplo, em estudos de dose única, o

efeito dos alimentos tem uma maior influência na taxa de absorção do comprimido

(aumento em Tmáx de 4 para 8 horas) do que na absorção de cápsulas sprinkle

(aumento em Tmáx de 3,3 para 4,8 horas). Enquanto a taxa de absorção a partir do

trato gastrintestinal e a flutuação das concentrações plasmáticas de valproato

variam com o regime de dose e formulação, a eficácia do valproato como

anticonvulsivante em uso crônico não é afetada. Experiências empregando regimes

de doses de uma a quatro vezes ao dia, assim como estudos em modelos de

epilepsias em primatas envolvendo taxas constantes de infusão, indicam que a

biodisponibilidade sistêmica diária total (extensão de absorção) é o principal

determinante do controle da convulsão e que as diferenças nas taxas de pico-vale

plasmático entre as formulações de valproato não têm conseqüências conhecidas

do ponto de vista clínico. Não é conhecido se as taxas de absorção influenciam a

eficácia do valproato no tratamento da mania ou no tratamento da enxaqueca. A coadministração

de produtos contendo valproato com alimentos e a substituição entre

as várias formas farmacêuticas de divalproato de sódio e ácido valpróico

provavelmente não causam problemas clínicos no manejo de pacientes com

epilepsia (ver Posologia e modo de usar). No entanto, algumas mudanças na

administração de doses, na adição ou descontinuidade de medicamentos

concomitantes, devem ser habitualmente acompanhadas de uma rigorosa

monitorização.

Distribuição: Ligação às proteínas: a ligação do valproato a proteínas plasmáticas

é dependente da concentração e a fração livre aumenta de aproximadamente 10%

com concentração de 40 mcg/mL para 18,5% com concentração de 130 mcg/mL. A

ligação protéica do valproato é reduzida em idosos, em pacientes com doenças

hepáticas crônicas, em pacientes com insuficiência renal e na presença de outros

medicamentos (por exemplo, ácido acetilsalicílico). Por outro lado, o valproato pode

deslocar algumas drogas ligadas às proteínas (por exemplo: fenitoína,

carbamazepina, varfarina e tolbutamida) (ver Interações medicamentosas).

Distribuição no SNC: as concentrações de valproato no líquor aproximam-se das

concentrações de valproato não ligado às proteínas no plasma (aproximadamente

10% da concentração total).

Metabolismo: valproato é metabolizado quase totalmente pelo fígado. Em

pacientes adultos sob o regime de monoterapia, 30-50% de uma dose administrada

aparece na urina como conjugado glucoronídeo. Beta-oxidação mitocondrial é outra

via metabólica importante, contribuindo tipicamente com mais de 40% da dose.

Usualmente, menos de 15 a 20% da dose é eliminada por outros mecanismos

oxidativos. Menos de 3% de uma dose administrada é excretada de forma inalterada

pela urina. A relação entre dose e concentração total de valproato não é linear, a

concentração não aumenta proporcionalmente com a dose, mas aumenta numa

extensão menor, devido às proteínas plasmáticas de ligação que se saturam. A

cinética do medicamento não ligado é linear.

Eliminação: a eliminação do divalproato de sódio e de seus metabólitos ocorre

principalmente na urina, em uma menor quantidade nas fezes e no ar expirado.

Uma pequena quantidade de medicamento não metabolizado é excretado na urina.

A média da depuração plasmática e do volume de distribuição para o valproato total

são de 0,56 L/h/1,73 m2 e 11 L/1,73 m2, respectivamente. A média da depuração

plasmática e do volume de distribuição para o valproato livre são de 4,6 L/h/1,73 m2

e 92 L/1,73 m2, respectivamente. A meia vida terminal média para a monoterapia

com valproato, varia de 9 a 16 horas após a administração oral de 250 a 1000 mg.

As estimativas citadas aplicam-se principalmente a pacientes que não estão

recebendo medicamentos que afetam os sistemas de metabolização de enzimas

hepáticas. Por exemplo, pacientes tomando medicamentos antiepilépticos indutores

de enzimas (carbamazepina, fenitoína e fenobarbital) eliminarão o valproato mais

rapidamente. Devido a essas alterações na depuração do valproato, a

monitorização das concentrações dos antiepilépticos deverá ser mais rigorosa

sempre que um outro antiepiléptico for introduzido ou retirado.

Populações especiais:

Neonatos: crianças nos dois primeiros meses de vida têm uma marcada diminuição

na capacidade de eliminação de valproato, quando comparadas com crianças mais

velhas e adultos. Isto é um resultado da depuração reduzida (talvez devido ao

desenvolvimento tardio de glucuronosiltransferase e outros sistemas de enzimas

envolvendo a eliminação do valproato), assim como o volume aumentado de

distribuição (em parte devido à diminuição das proteínas de ligação plasmáticas).

Por exemplo, em um estudo, a meia-vida em crianças abaixo de dez dias variou de

10 a 67 horas em comparação com uma variação de 7 a 13 horas em crianças

maiores que dois meses.

Crianças: pacientes pediátricos (entre 3 meses e 10 anos) têm depurações 50%

mais altas em relação aos adultos, expressas em peso (isto é, mL/min/kg). Acima

dos 10 anos de idade, as crianças têm parâmetros farmacocinéticos que se

aproximam dos adultos.

Idosos: pacientes idosos (entre 68 e 89 anos) têm uma capacidade diminuída de

eliminação de valproato quando comparada com adultos jovens (entre 22 a 26

anos). A depuração intrínseca é reduzida em 39%; a fração livre de valproato

aumenta em 44%; portanto, a dosagem inicial deverá ser reduzida em idosos (ver

Posologia e modo de usar).

Sexo : não há diferenças no clearance da droga não ligada quando se ajusta a área

de superfície corporal ente homens e mulheres (4,8 ± 0,17 e 4,7 ± 0,07 L/h/1,73m2,

respectivamente).

Etnia: os efeitos da etnia sobre a cinética do valproato não foram estudados.

Doenças hepáticas: doenças hepáticas diminuem a capacidade de eliminação de

valproato (ver Contra-indicações e Precauções e advertências). Em um estudo, a

depuração de valproato livre foi diminuída em 50% em sete pacientes com cirrose e

em 16% em quatro pacientes com hepatite aguda, comparada com seis indivíduos

normais. Nesse estudo, a meia-vida de valproato foi aumentada de 12 para 18

horas. Doenças hepáticas estão também associadas com o decréscimo das

concentrações de albumina e com grandes frações não-ligadas de valproato

(aumento de 2 a 2,6 vezes). A monitorização das concentrações totais pode ser

enganosa, uma vez que as concentrações livres podem estar substancialmente

elevadas nos pacientes com doença hepática enquanto que as concentrações totais

podem parecer normais.

Doenças renais: uma pequena redução (27%) na depuração de valproato não ligado

foi relatada em pacientes com insuficiência renal (depuração de creatinina < 10

mL/minuto). No entanto, a hemodiálise tipicamente reduz as concentrações de

valproato em torno de 20%. Portanto, ajustes de doses não são necessários em

pacientes com insuficiência renal. A ligação protéica nestes pacientes está

substancialmente reduzida; assim, a monitorização das concentrações totais pode

ser enganosa.

Níveis plasmáticos e efeitos clínicos: a relação entre concentração plasmática e

resposta clínica não está totalmente esclarecida. Um fator contribuinte é a

concentração não linear de valproato ligado a proteína, o qual afeta a depuração da

substância. Então, a monitorização do valproato sérico total não pode estabelecer

um índice confiável das espécies bioativas de valproato. Por exemplo, tendo em

vista que a concentração de valproato é dependente das proteínas de ligação

plasmáticas, a fração livre aumenta de aproximadamente 10% em 40 mcg/mL para

18% em 130 mcg/mL. Frações livres maiores do que o esperado podem ocorrer em

idosos, pacientes hiperlipidêmicos e em pacientes com doenças hepáticas e renais.

Epilepsia: o intervalo terapêutico na epilepsia é comumente considerado entre 50 e

100 mcg/mL de valproato total, embora alguns pacientes possam ser controlados

com menores ou maiores concentrações plasmáticas.

Mania: em estudos controlados com placebo em mania aguda, pacientes receberam

doses que resultaram em resposta clínica com concentrações plasmáticas entre 50

e 125 mcg/mL (ver Posologia e modo de usar).

Indicações

Epilepsia: DEPAKOTE (divalproato de sódio) está indicado como monoterápico ou

como terapia adjuvante no tratamento de pacientes com crises parciais complexas,

que ocorrem tanto de forma isolada ou em associação com outros tipos de crises.

DEPAKOTE (divalproato de sódio) está também indicado como monoterápico ou

como terapia adjuvante no tratamento de quadros de ausência simples e complexa.

Está indicado em esquemas terapêuticos associados nos casos de múltiplos tipos

de crises, que incluem crises de ausência. Ausência simples é definida como uma

breve confusão do sensório ou perda de consciência, acompanhada de um certo

número de descargas epilépticas generalizadas, sem outros sinais clínicos

detectáveis. A ausência complexa é um termo usado quando outros sinais também

estão presentes.

Mania: DEPAKOTE (divalproato de sódio) está indicado para o tratamento de

episódios de mania associados com transtornos bipolares. Um episódio de mania é

um período distinto de humor anormalmente e persistentemente elevado, expansivo,

ou irritável. Os sintomas típicos de mania incluem taquilalia, hiperatividade motora,

redução da necessidade de dormir, fuga de idéias, grandiosidade, prejuízo da

crítica, agressividade e possível hostilidade. A segurança e eficácia do divalproato

de sódio foram estabelecidas em estudos de três semanas com pacientes que se

enquadravam nos critérios da DSM-III para transtorno bipolar que foram

hospitalizados com diagnóstico de mania. A segurança e eficácia de divalproato de

sódio durante uso prolongado em mania, isto é, mais do que 3 semanas, não foram

sistematicamente avaliadas nos estudos clínicos controlados. Portanto, os médicos

que optam pelo uso de divalproato de sódio por períodos extensos deverão reavaliar

continuamente a utilidade a longo prazo do medicamento para cada paciente.

Enxaqueca: DEPAKOTE (divalproato de sódio) em comprimidos está indicado

para profilaxia de enxaquecas. Não existe evidência de que o divalproato de sódio

seja útil no tratamento agudo da enxaqueca.

Uma vez que o ácido valpróico pode ser maléfico para o feto, DEPAKOTE®

(divalproato de sódio) deve ser considerado para mulheres com potencial para

engravidar somente após discussão do risco com a paciente e consideração dos

potenciais benefícios do tratamento (Ver USO DURANTE A GRAVIDEZ E

LACTAÇÃO).

Contra-indicações

DEPAKOTE (DIVALPROATO DE SÓDIO) NÃO DEVE SER ADMINISTRADO EM

PACIENTES COM DOENÇA HEPÁTICA OU DISFUNÇÃO HEPÁTICA

SIGNIFICANTE. DIVALPROATO DE SÓDIO É CONTRA-INDICADO PARA

PACIENTES COM HIPERSENSIBILIDADE CONHECIDA A ESTA SUBSTÂNCIA.

ESTÁ CONTRA-INDICADO A PACIENTES COM O CONHECIDO DISTÚRBIO DO

CICLO DA URÉIA. (VER ADVERTÊNCIAS).

Precauções

DISFUNÇÃO HEPÁTICA: VER CONTRA INDICAÇÕES E ADVERTÊNCIAS

PANCREATITE: VER ADVERTÊNCIAS.

Hiperamonemia: hiperamonemia foi relatada em associação com a terapia com

valproato e pode estar presente apesar dos testes de função hepática

normais. Em pacientes que desenvolvem letargia inexplicada e vômito ou

mudanças no status mental, a encefalopatia hiperamonêmica deve ser

considerada e o nível de amônia deve ser mensurado. Se a amônia estiver

elevada, a terapia com valproato deve ser descontinuada. Intervenções

apropriadas para o tratamento da hiperamonemia deve ser iniciada, e os

pacientes devem ser submetidos a investigação para determinar as desordens

do ciclo da uréia (ver terapia) e serem avaliados para determinação das

desordens do ciclo da uréia.

Elevações assintomáticas de amônia são mais comuns, e quando presente,

requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no plasma. Se a

elevação persistir a descontinuação da terapia com valproato deve ser

considerada.

HIPERAMONEMIA ENCEFALOPATIA ASSOCIADAS COM O USO

CONCOMITANTE DE TOPIRAMATO: administração concomitante de

topiramato e de ácido valpróico foi associada com hiperamonemia, com ou

sem encefalopatia, nos pacientes que toleraram uma ou outra droga

isoladamente. Os sintomas clínicos de encefalopatia por hiperamonemia

incluem frequentemente alterações agudas no nível e/ou na função cognitiva,

com letargia ou vômitos. Na maioria dos casos, os sintomas e sinais são

diminuídos com descontinuidade de uma ou outra droga. Este evento adverso

não é devido a uma interação farmacocinética. Não se sabe se a monoterapia

com topiramato está associada a hiperamonemia.

Os pacientes com erros inatos do metabolismo ou atividade mitocondrial

hepática reduzida podem apresentar risco aumentado para hiperamonemia,

com ou sem encefalopatia. Embora não estudada, a interação de topiramato e

ácido valpróico pode exacerbar defeitos existentes ou revelar deficiências em

pessoas suscetíveis (veja contra-indicações e advertências – distúrbios do

ciclo da uréia e precauções - hiperamonemia).

Gerais: pelo fato de terem sido relatados casos de alterações na fase

secundária da agregação plaquetária, trombocitopenia e anormalidade nos

parâmetros da coagulação (ex. Fibrinogênio baixo), recomenda-se a contagem

de plaquetas e realização de testes de coagulação antes de iniciar o

tratamento e depois, periodicamente. Os pacientes com indicação de cirurgias

eletivas devem ser monitorados com relação à contagem de plaquetas e

testes de coagulação antes da cirurgia. Uma vez que o divalproato de sódio

pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente capazes

de induzir enzimas, determinações periódicas da concentração plasmática de

valproato e medicamentos concomitantes são recomendadas durante a

terapia inicial (ver Interações Medicamentosas). O valproato é eliminado

parcialmente pela urina, como metabólito cetônico, o que pode prejudicar a

interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina. Foram

relatadas alterações nos testes da função da tireóide associadas ao uso de

valproato. Desconhece-se o significado clínico desse fato. Ideação suicida

pode ser uma manifestação de transtornos psiquiátricos preexistentes e pode

persistir até que ocorra remissão significante dos sintomas. Supervisão de

pacientes de alto risco deve acompanhar a terapia medicamentosa inicial. Há

estudos in vitro que sugerem que o valproato estimula a replicação dos vírus

HIV e CMV em certas condições experimentais. A conseqüência clínica, se

houver, não é conhecida. Adicionalmente, a relevância dessas descobertas in

vitro é incerta para pacientes recebendo terapia anti-retroviral supressiva

máxima. Entretanto, estes dados devem ser levados em consideração ao se

interpretar os resultados da monitorização regular da carga viral em pacientes

infectados pelo hiv recebendo valproato ou no acompanhamento clínico de

pacientes infectados por CMV.

Reação de hipersensibilidade de múltiplos orgãos: reações de

hipersensibilidade de múltiplos orgãos foram raramente relatadas com

associação temporal próxima após o início da terapia com o valproato em

adultos e em pacientes pediátricos. Embora houvesse um número limitado de

relatórios, muitos destes casos resultaram em hospitalização. Os sinais e os

sintomas deste distúrbio eram diversos; entretanto, os pacientes tipicamente,

embora não exclusivamente, apresentaram febre e erupções cutâneas, com

envolvimento de outros órgãos do sistema. Outras manifestações associadas

podem incluir linfoadenopatia, hepatite, anormalidade de testes de função do

fígado, anormalidades hematológicas (por exemplo, eosinofilia,

trombocitopenia, neutropenia), prurido, nefrite, oligúria, síndrome hepatorenal,

artralgia e astenia. Como o distúrbio é variável em sua expressão,

sinais e sintomas de outros órgãos não relacionados aqui podem ocorrer. Se

houver suspeita desta reação, o valproato deve ser interrompido e um

tratamento alternativo ser iniciado. Embora a existência de sensibilidade

cruzada com outras drogas que produzem esta síndrome não seja clara, a

experiência com drogas associadas a hipersensibilidade de múltiplos órgãos

indicaria que isso é possível.

Advertências

Hepatotoxicidade: casos de insuficiência hepática resultando em fatalidade

ocorreram em pacientes recebendo ácido valpróico. Estes incidentes

usualmente ocorreram durante os primeiros seis meses de tratamento.

Hepatotoxicidade grave ou fatal pode ser precedida por sintomas não

específicos, como mal-estar, fraqueza, letargia, edema facial, anorexia e

vômitos. Em pacientes com epilepsia, a perda de controle de crises também

pode ocorrer. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto

ao aparecimento desses sintomas. Testes de função hepática deverão ser

realizados antes do início do tratamento e em intervalos freqüentes após

iniciado, especialmente durante os primeiros seis meses. No entanto, os

médicos não devem confiar totalmente na bioquímica sérica, uma vez que

estes exames nem sempre apresentam alterações, sendo, portanto,

fundamental a obtenção de história clínica e realização de exames físicos

cuidadosos. Deve-se ter muito cuidado quando divalproato de sódio for

administrado em pacientes com história pregressa de doença hepática.

Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com

doenças metabólicas congênitas, com doença convulsiva grave associada a

retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica, podem ter um risco

particular. A experiência tem demonstrado que crianças abaixo de dois anos

de idade apresentam um risco consideravelmente maior de desenvolver

hepatotoxicidade fatal, especialmente aquelas com condições anteriormente

mencionadas. Quando o divalproato de sódio for usado neste grupo de

pacientes, deverá ser administrado com extremo cuidado e como agente

único. Os benefícios da terapia devem ser avaliados em relação aos riscos. A

experiência em epilepsia tem indicado que a incidência de hepatotoxicidade

fatal decresce consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais

velhos. O medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença

de disfunção hepática significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a

disfunção hepática progrediu apesar da descontinuação do medicamento.

Pancreatite: casos de pancreatite envolvendo risco de vida foram relatados

tanto em crianças como em adultos que receberam valproato. Alguns desses

casos foram descritos como hemorrágicos com rápida progressão dos

sintomas iniciais a óbito. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso,

mas também após vários anos de uso. O índice baseado nos casos relatados

excede o esperado na população em geral e houve casos nos quais a

pancreatite recorreu após nova tentativa com valproato. Em estudos clínicos,

ocorreram 2 casos de pacreatite em 2416 pacientes sem etiologia alternativa,

representando 1044 pacientes-anos. Pacientes e responsáveis devem ser

advertidos que dor abdominal, náusea, vômitos e/ou anorexia, podem ser

sintomas de pancreatite, requerendo avaliação médica imediata. Se for

diagnosticada pancreatite, o valproato deverá ser descontinuado. O

tratamento alternativo para a condição médica subjacente deve ser iniciado

conforme clinicamente indicado (ver Precauções e Advertências).

Trombocitopenia: a freqüência de efeitos adversos (particularmente enzimas

hepáticas elevadas e trombocitopenia) pode estar relacionada à dose. Num

estudo clínico com divalproato de sódio como monoterapia em pacientes com

epilepsia, 34/126 pacientes (27%) recebendo aproximadamente 50 mg/kg/dia,

em média, apresentaram pelo menos um valor de plaquetas ≤ 75 x 109 /l.

Aproximadamente metade desses pacientes tiveram o tratamento

descontinuado, com retorno das contagens de plaquetas ao normal. Nos

pacientes remanescentes, as contagens de plaquetas normalizaram-se mesmo

com a continuação do tratamento. Neste estudo, a probabilidade de

trombocitopenia pareceu aumentar significativamente em concentrações

totais de valproato ≥ 110 mcg/ml (mulheres) ou ≥ 135 mcg/ml (homens). O

benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá,

portanto, ser considerado contra a possibilidade de maior incidência de

eventos adversos.

Distúrbios do ciclo da uréia (DCU): foi relatada encefalopatia hiperamonêmica,

algumas vezes fatal, após o início do tratamento com valproato em pacientes

com distúrbios do ciclo da uréia, um grupo de anormalidades genéticas

incomuns, particularmente deficiência de ornitina-transcarbamilase. Antes de

iniciar o tratamento com valproato, a avaliação com relação à presença de

DCU deve ser considerada nos seguintes pacientes: 1) aqueles com história

de encefalopatia inexplicável ou coma, encefalopatia associada a sobrecarga

protéica, encefalopatia relacionada com a gestação ou pós-parto, retardo

mental inexplicável, ou história de amônia ou glutamina plasmática elevada; 2)

aqueles com vômitos cíclicos e letargia, episódios de irritabilidade extrema,

ataxia, baixos níveis de nitrogênio de uréia sangüínea, evacuação protéica; 3)

aqueles com história familiar de DCU ou história familiar de óbitos infantis

inexplicáveis (particularmente meninos). 4) aqueles com outros sinais ou

sintomas de DCU. Pacientes que desenvolverem sinais ou sintomas de

encefalopatia hiperamonêmica inexplicável durante o tratamento com

valproato, devem ser tratados imediatamente (incluindo a interrupção do

tratamento com valproato) e ser avaliados com relação à presença de um

distúrbio do ciclo da uréia subjacente. (ver Precauções).

Carcinogênese, mutagênese e fertilidade: o ácido valpróico foi administrado

por via oral a ratos sprague dawley e camundongos ICR (HA/ICR) em doses de

80 e 170 mg/kg/dia (aproximadamente 10 e 50% da dose diária máxima humana

na base de mg/m2) durante dois anos. Em ambas as espécies foram

observadas uma variedade de tumores. Os principais achados foram aumento

estatisticamente significante da incidência de fibrossarcomas subcutâneos

em ratos sprague-dawley que receberam altas doses de valproato por dois

anos e adenomas pulmonares benignos, relacionados com a dose, em

camundongos machos. O significado desses achados para o homem não é

conhecido até o momento. Estudos com valproato, usando sistemas

bacterianos in vitro (teste de AMES) não evidenciaram potencial mutagênico,

efeitos letais dominantes em camundongos, nem aumento na freqüência de

aberrações cromossômicas (SCE) em um estudo citogenético in vivo em

ratos. Aumento na freqüência de alterações nas cromátides irmãs foi relatado

em um estudo de crianças epilépticas recebendo valproato, mas esta

associação não foi observada em estudos conduzidos com adultos. Houve

algumas evidências de que a freqüência de SCE poderia estar associada com

epilepsia. O significado biológico desse aumento não é conhecido. Estudos de

toxicidade crônica em ratos jovens e adultos e em cães demonstraram

redução da espermatogênese e atrofia testicular com doses orais de 400

mg/kg/dia ou mais em ratos (aproximadamente equivalente ou maior do que a

dose diária máxima em humanos na base de mg/m2), e 150 mg/kg/dia ou mais

em cães (aproximadamente 1,4 vezes maior do que a dose diária máxima em

humanos na base de mg/m2). Estudos de fertilidade de segmento em ratos

mostraram que doses orais de até 350 mg/kg/dia (aproximadamente igual à

dose máxima diária em humanos na base de mg/m2) durante 60 dias não

afetaram a fertilidade. O efeito do valproato no desenvolvimento testicular e na

produção espermática de fertilidade em humanos não é conhecido.

Uso durante a gravidez e lactação: há dados que sugerem uma incidência

aumentada de malformações congênitas associadas com o uso do ácido

valpróico durante a gravidez, quando comparada com algumas outras drogas

antiepilepticas. Conseqüentemente, o ácido valpróico deve ser considerado

para mulheres com potencial para engravidar somente depois que os riscos

forem discutidos extensamente com a paciente e pesados de encontro aos

benefícios potenciais do tratamento.

Há múltiplos relatos na literatura clínica que indicam que o uso de

medicamentos anticonvulsivantes em geral, durante a gravidez, resulta em um

aumento da incidência de defeitos congênitos no feto. Portanto, os

anticonvulsivantes só devem ser administrados a mulheres com potencial

para engravidar se demonstrarem claramente serem essenciais no tratamento

de suas crises convulsivas. Os dados descritos abaixo foram obtidos quase

que exclusivamente de mulheres que receberam valproato para tratar a

epilepsia. Relatos publicados e não publicados indicaram que o ácido

valpróico pode produzir efeitos teratogênicos, tais como defeitos no canal

neural (exemplo, espinha bífida) nos fetos de mulheres recebendo o

medicamento durante a gravidez. A incidência de defeitos no canal neural no

feto pode ser aumentada em gestantes que receberem valproato durante o

primeiro trimestre da gravidez. Centros de controle de doenças (CDC) dos

estados unidos estimaram em aproximadamente 1 a 2% o risco de crianças

nascidas de mulheres expostas ao ácido valpróico apresentarem espinha

bífida. Outras anormalidades congênitas (defeitos crânio-faciais,

malformações cardiovasculares e anormalidades envolvendo vários sistemas

corporais), compatíveis ou incompatíveis com a vida, foram relatadas. Não

existem dados suficientes para determinar a incidência destas anormalidades

congênitas. A maior incidência de anomalias congênitas em mulheres com

distúrbios convulsivos, tratadas com medicamentos antiepilépticos, não

estabelece uma relação causa-efeito, pois existem problemas metodológicos

intrínsecos na obtenção adequada de dados de teratogenicidade do

medicamento em humanos; fatores genéticos ou condições próprias da

epilepsia podem ser mais importantes na contribuição de anomalias

congênitas do que o tratamento medicamentoso. Houve relatos de atraso de

desenvolvimento nos filhos das mulheres que receberam ácido valpróico

durante a gravidez. Pacientes recebendo valproato podem desenvolver

anormalidades de coagulação. Uma paciente que apresentava baixo

fibrinogênio, quando recebeu múltiplos anticonvulsivantes, incluindo

valproato, deu à luz a uma criança com afibrinogenemia e subseqüente morte

por hemorragia. Portanto, se o valproato for usado durante a gravidez, os

parâmetros de coagulação deverão ser monitorizados cuidadosamente.

Insuficiência hepática resultando em morte de um recém-nascido e de um

lactente foram relatadas após o uso de valproato durante a gravidez. Estudos

em animais demonstram teratogenicidade induzida por valproato. Foi

observado em camundongos, ratos, coelhos e macacos, freqüências

aumentadas de malformações, bem como de atraso do crescimento intrauterino

e óbito, após exposição pré-natal ao valproato. Malformações do

sistema esquelético são as anomalias estruturais mais comumente produzidas

em animais de experimentação, mas os defeitos do fechamento do tubo neural

foram observados em camundongos expostos a concentrações de valproato

no plasma materno acima de 230 mcg/ml (2,3 vezes maior que o limite superior

de doses recomendadas a humanos) durante períodos suscetíveis de

desenvolvimento embrionário. A administração de uma dose oral de 200

mg/kg/dia ou mais (50% da dose diária máxima humana, ou maior na base de

mg/m2) a ratas prenhes durante a organogênese produziu malformações

(esqueleto, coração e urogenitais) e atraso no crescimento das crias. Essas

doses resultaram em níveis plasmáticos de picos maternos de

aproximadamente 340 mcg/ml ou mais (3,4 vezes o limite superior da variação

terapêutica em humanos, ou mais). Nas crias de ratas recebendo dose de 200

mg/kg/dia durante quase toda a gravidez, foram relatadas alterações do

comportamento. Uma dose oral de 350 mg/kg/dia (duas vezes a dose diária

máxima humana na base de mg/m2) produziu malformações no esqueleto e

vísceras em coelhos expostos durante a organogênese. Após administração

de uma dose oral de 200 mg/kg/dia (igual à dose diária máxima humana na

base de mg/m2) durante a organogênese, foram observadas malformações

esqueléticas, atraso do crescimento, e óbito, em macacos rhesus. Esta dose

resultou em níveis plasmáticos maternos de pico de aproximadamente 280

mcg/ml (2,8 vezes maior que o limite superior da variação terapêutica

humana). Medicamentos antiepilépticos não deverão ser descontinuados

abruptamente em pacientes nos quais o medicamento é administrado para

prevenir convulsões do tipo grande mal devido à alta possibilidade de

desenvolvimento de estado de mal epiléptico com hipóxia concomitante e

risco de vida. Em casos individuais onde a gravidade e freqüência de crises

são tais que a retirada do medicamento não represente um risco grave para o

paciente, a descontinuação do medicamento pode ser considerada antes e

durante a gravidez. No entanto, isto não pode ser subestimado para crises

menores. Como para todo medicamento anticonvulsivante, antes de

determinar administração ou suspensão do medicamento em casos de

gravidez, o médico deverá ponderar os possíveis riscos diante dos benefícios

proporcionados pela medicação e avaliar se a gravidade e a freqüência dos

distúrbios convulsivos não irão implicar em perigo maior para a gestante e o

feto. Se este medicamento for utilizado durante a gravidez, ou se a paciente

engravidar durante a administração do medicamento, a paciente deverá ser

avaliada em relação ao potencial risco para o feto. Testes para detectar

defeitos do canal neural e outros usando procedimentos atualmente aceitos

deverão ser considerados como parte da rotina pré-natal em mulheres em

idade fértil recebendo valproato.

Uso na amamentação: o valproato é excretado no leite materno. As

concentrações no leite materno foram relatadas como sendo de 1% a 10% das

concentrações séricas. Não se sabe qual efeito isto teria sobre um bebê

lactente. Deve-se levar em consideração a interrupção da amamentação

quando o divalproato de sódio for administrado a uma mulher lactante.

Crianças e adolescentes: experiência indicou que crianças com idade inferior

a dois anos têm um aumento de risco considerável de desenvolvimento de

hepatotoxicidade fatal e esse risco diminui progressivamente em pacientes

mais velhos (ver Precauções e Advertências - Hepatotoxicidade). Neste grupo

de pacientes, o divalproato de sódio deverá ser usado como agente único,

com extrema cautela, devendo-se avaliar cuidadosamente os riscos e

benefícios do tratamento. Crianças jovens, especialmente aquelas que

estejam recebendo medicamentos indutores de enzimas, irão requerer doses

de manutenção maiores para alcançar as concentrações de ácido valpróico

não ligado e total desejados. A variabilidade das frações livres limita a

utilidade clínica de monitorização das concentrações totais plasmáticas de

ácido valpróico. A interpretação das concentrações de ácido valpróico em

crianças deverá levar em consideração os fatores que afetam o metabolismo

hepático e ligação às proteínas. A segurança e a eficácia do divalproato de

sódio para o tratamento de mania aguda não foram estudadas em indivíduos

abaixo de 18 anos de idade, bem como também não foram avaliadas para a

profilaxia da enxaqueca em indivíduos abaixo de 16 anos de idade. A

toxicologia básica e as manifestações patológicas do valproato de sódio em

ratos no período neonatal (quatro dias de vida) e juvenil (14 dias de vida) são

semelhantes àquelas observadas em ratos adultos jovens. Entretanto, foram

observados achados adicionais, incluindo alterações renais em ratos juvenis e

alterações renais e displasia retiniana em ratos recém-nascidos. Esses

achados ocorreram com a dose de 240 mg/kg/dia, uma dose aproximadamente

equivalente à dose diária máxima recomendada em humanos na base de

mg/m2. Eles não foram encontrados com a dose de 90 mg/kg, ou 40% da dose

diária máxima humana na base de mg/m2.

Pacientes idosos: nenhum paciente acima de 65 anos de idade foi admitido

nos estudos duplo-cegos prospectivos de mania associada com transtorno

bipolar. Em um estudo de revisão de caso de 583 pacientes, 72 pacientes

(12%) apresentavam idade superior a 65 anos. Uma alta porcentagem de

pacientes acima de 65 anos de idade relatou ferimentos acidentais, infecção,

dor, sonolência e tremor. A descontinuação de valproato foi ocasionalmente

associada com os dois últimos eventos. Não está claro se esses eventos

indicam riscos adicionais ou se resultam de doenças pré-existentes e uso de

medicamentos concomitantes por estes pacientes. Um estudo de pacientes

idosos com demência evidenciou a presença de sonolência e interrupção do

tratamento devida a sonolência (ver Pacientes idosos) recomenda-se a

redução da dose inicial nesses pacientes e a redução da dose ou interrupção

do tratamento se o paciente apresentar sonolência excessiva (ver Posologia e

Modo de usar). Não existe informação suficiente disponível para discernir

sobre a segurança e eficácia de divalproato de sódio para a profilaxia de

enxaquecas em pacientes acima de 65 anos.

Interações medicamentosas

A. Efeitos de medicamentos co-administrados na depuração do valproato

Os medicamentos que afetam o nível de expressão das enzimas hepáticas,

particularmente aqueles que elevam os níveis das glicuroniltransferases, podem

aumentar a depuração de valproato. Por exemplo, fenitoína, carbamazepina e

fenobarbital (ou primidona) podem duplicar a depuração de valproato. Assim,

pacientes em monoterapia geralmente apresentarão meias-vidas maiores e

concentrações mais altas do que pacientes recebendo politerapia com

medicamentos antiepilépticos. Em contraste, medicamentos inibidores das

isoenzimas do citocromo P450, como por exemplo os antidepressivos, deverão ter

pouco efeito sobre a depuração do valproato, porque a oxidação mediada por

microssomos do citocromo P450 é uma via metabólica secundária relativamente

não importante, comparada à glicuronidação e beta-oxidação. Devido a essas

alterações na depuração de valproato, a monitorização de suas concentrações e de

medicamentos concomitantes deverá ser intensificada sempre que medicamentos

indutores de enzimas forem introduzidos ou retirados. A lista seguinte fornece

informações sobre o potencial ou a influência de uma série de medicamentos

comumente prescritos sobre a farmacocinética do valproato.

Medicamentos com importante potencial de interação

Ácido acetilsalicílico: um estudo envolvendo a co-administração de ácido

acetilsalicílico em doses antipiréticas (11 a 16 mg/kg) a pacientes pediátricos (n=6)

revelou um decréscimo na proteína ligada e uma inibição do metabolismo do

valproato. A fração livre de valproato aumenta quatro vezes na presença de ácido

acetilsalicílico, quando comparada com o valproato, administrado como

monoterapia. A via da β-oxidação consistindo de 2-E-ácido valpróico, 3-OH-ácido

valpróico, e 3-ceto ácido valpróico foi diminuída de 25% do total de metabólitos

excretados quando o valproato foi administrado sozinho, para 8,3% quando na

presença de ácido acetilsalicílico. Cuidados devem ser observados se valproato e

ácido acetilsalicílico forem administrados concomitantemente.

Felbamato: um estudo envolvendo a co-administração de 1200 mg/dia de

felbamato com valproato em pacientes com epilepsia (n=10) revelou um aumento no

pico de concentração média de valproato de 35% (de 86 para 115 mcg/mL)

comparado com a administração isolada de valproato. O aumento da dose de

felbamato para 2400 mg/dia aumentou o pico de concentração média do valproato

para 133 mcg/mL (aumento adicional de 16%). Uma diminuição na dosagem de

valproato pode ser necessária quando a terapia com felbamato for iniciada.

Meropenem: foram relatados níveis subterapêuticos de ácido valpróico quando

meropenem foi co-administrado.

Rifampicina: um estudo de co-administração de dose única de valproato (7 mg/kg),

36 horas após uso diário de rifampicina (600 mg) por cinco noites consecutivas,

revelou aumento de 40% na depuração de valproato oral. Neste caso, a dose de

valproato deve ser ajustada, quando necessário.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com

interação sem importância clínica

Antiácido: um estudo envolvendo a co-administração de 500 mg de valproato com

antiácidos comumente usados (ex: Hidróxidos de magnésio e alumínio em doses de

160 mEq) não revelou efeito na extensão da absorção do valproato.

Clorpromazina: um estudo de administração de 100 a 300 mg/dia de clorpromazina

a pacientes esquizofrênicos que já estavam recebendo valproato (200 mg, duas

vezes ao dia) revelou um aumento de 15% dos níveis plasmáticos do valproato.

Haloperidol: um estudo com a administração de 6 a 10 mg/dia de haloperidol a

pacientes esquizofrênicos já recebendo valproato (200 mg, duas vezes ao dia) não

revelou alterações significativas nos níveis plasmáticos mais baixos (concentração

de vale) de valproato.

Cimetidina e ranitidina: não alteram a depuração do valproato.

B. Efeitos do valproato em outros medicamentos

O valproato é um fraco inibidor de algumas enzimas do sistema citocromo P450,

epoxidrase, e glucuroniltransferase. A lista seguinte fornece informações a respeito

da influência do valproato sobre a farmacocinética ou farmacodinâmica de

medicamentos mais comumente prescritos.

Medicamentos com importante potencial de interação

Amitriptilina / nortriptilina: a administração de uma dose única oral de 50 mg de

amitriptilina a 15 voluntários sadios (10 homens e 5 mulheres) que receberam

valproato (500 mg duas vezes ao dia), resultou numa diminuição de 21% na

depuração plasmática da amitriptilina e de 34% na depuração total da nortriptilina.

Há relatos raros de uso concomitante do valproato e da amitriptilina que resultaram

em aumento do nível da amitriptilina. O uso concomitante de valproato e amitriptilina

raramente foi associado com toxicidade. A monitorização dos níveis de amitriptilina

deve ser considerada para pacientes recebendo valproato concomitantemente com

amitriptilina. Deve-se considerar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na

presença de valproato.

Carbamazepina (CBZ) / carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): níveis séricos de

CBZ diminuem 17% enquanto que de CBZ-E aumentam em torno de 45% na coadministração

de valproato e CBZ em pacientes epilépticos.

Clonazepam: o uso concomitante de ácido valpróico e de clonazepam pode induzir

estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises convulsivas.

Diazepam: o valproato desloca o diazepam de seus locais de ligação à albumina

plasmática e inibe seu metabolismo. A co-administração de valproato (1500mg

diariamente) aumentou a fração livre de diazepam (10 mg) em 90% em voluntários

sadios (n=6). A depuração plasmática e o volume de distribuição do diazepam livre

foram reduzidos em 25% e 20%, respectivamente, na presença de valproato. A

meia-vida de eliminação do diazepam permaneceu inalterada com a adição de

valproato.

Etossuximida: o valproato inibe o metabolismo de etossuximida. A administração

de uma dose única de etossuximida de 500 mg com valproato (800 a 1600 mg/dia) a

voluntários sãos foi acompanhada por um aumento de 25% na meia-vida de

eliminação da etossuximida e um decréscimo de 15% na sua depuração total

quando comparado a etossuximida administrada como monoterapia. Pacientes

recebendo valproato e etossuximida, especialmente em conjunto com outros

anticonvulsivantes, devem ser monitorizados em relação às alterações das

concentrações séricas de ambas as substâncias.

Lamotrigina: em um estudo envolvendo dez voluntários sadios, a meia-vida de

eliminação da lamotrigina no estado de equilíbrio aumentou de 26 para 70 horas

quando administrada em conjunto com valproato (aumento de 165%). Portanto, a

dose de lamotrigina deverá ser reduzida nesses casos.

Fenobarbital: o valproato inibe o metabolismo do fenobarbital. A co-administração

de valproato (250 mg duas vezes ao dia por 14 dias) com fenobarbital a indivíduos

normais (n=6) resultou num aumento de 50% na meia-vida e numa redução de 30%

na depuração plasmática do fenobarbital (dose única 60 mg). A fração da dose de

fenobarbital excretada inalterada aumentou 50% na presença de valproato. Há

evidências de depressão grave do SNC, com ou sem elevações significativas das

concentrações séricas de barbiturato ou valproato. Todos os pacientes recebendo

tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorizados

quanto à toxicidade neurológica. Se possível, as concentrações séricas de

barbituratos deverão ser determinadas e a dosagem deverá ser reduzida, quando

necessário.

Fenitoína: o valproato desloca a fenitoína de sua ligação com a albumina

plasmática e inibe seu metabolismo hepático. A co-administração de valproato (400

mg, 3 vezes ao dia) e fenitoína (250 mg), em voluntários sadios (n=7), foi associada

com aumento de 60% na fração livre de fenitoína. A depuração plasmática total e o

volume aparente de distribuição da fenitoína aumentaram em 30% na presença de

valproato. Há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de

valproato e fenitoína em pacientes com epilepsia. Se necessário, deve-se ajustar a

dose de fenitoína de acordo com a situação clínica.

Primidona: é metabolizada em barbiturato e portanto pode também estar envolvida

em interação semelhante à do valproato com fenobarbital.

Tolbutamida: em experimentos in vitro, a fração livre de tolbutamida foi aumentada

de 20% para 50% quando adicionada em amostras plasmáticas de pacientes

tratados com valproato. A relevância clínica desse fato é desconhecida.

Topiramato: administração concomitante do ácido valpróico e do topiramato foi

associada com hiperamonemia, com ou sem encefalopatia (veja CONTRA -

INDICAÇÕES e ADVERTÊNCIAS - distúrbios do ciclo de Uréia e - Hiperamonemia e

Encefalopatia associados com o uso concomitante de Topiramato).

Varfarina: em um estudo in vitro, o valproato aumentou a fração não ligada de

varfarina em até 32,6%. A relevância terapêutica deste achado é desconhecida;

entretanto, testes para monitorização de coagulação deverão ser realizados se o

tratamento com divalproato de sódio for instituído em pacientes tomando

anticoagulantes.

Zidovudina: em 6 pacientes soropositivos para HIV, a depuração da zidovudina

(100 mg a cada 8 horas) diminuiu em 38% após a administração de valproato (250

ou 500 mg a cada 8 horas); a meia-vida da zidovudina ficou inalterada.

Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com

interação sem importância clínica

Acetaminofeno: o valproato não apresentou nenhum efeito nos parâmetros

farmacocinéticos do acetaminofeno quando administrado concomitantemente à três

pacientes com epilepsia.

Clozapina: Em pacientes psicóticos (n=11), não foram observadas interações

quando o valproato foi administrado concomitantemente com clozapina.

Lítio: a co-administração de valproato (500 mg duas vezes ao dia) e lítio (300 mg

três vezes ao dia) a voluntários sadios do sexo masculino (n=16) não apresentou

efeitos no estado de equilíbrio cinético do lítio.

Lorazepam: a administração de lorazepam (1 mg, uma vez ao dia) concomitante

com valproato (500 mg , duas vezes ao dia) em voluntários homens sadios (n=9) foi

acompanhada por uma diminuição de 17% na depuração plasmática do lorazepam.

Contraceptivos orais esteroidais: a administração de uma dose única de

etinilestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) em 6 mulheres em tratamento com

valproato (200 mg, duas vezes ao dia) por 2 meses, não revelou qualquer interação

farmacocinética.

Reações adversas

Relacionadas à mania: a incidência dos eventos decorrentes do tratamento foi

baseada nos dados combinados a partir de dois estudos de divalproato de

sódio controlados com placebo, em mania associada a transtorno bipolar. Os

eventos adversos foram usualmente leves ou moderados na intensidade,

porém algumas vezes foram graves o suficiente para o tratamento ser

interrompido. Nos estudos clínicos, os índices de interrupções prematuras

devido a intolerância não foram estatisticamente diferentes entre placebo,

divalproato de sódio e carbonato de lítio. Um total de 4%, 8% e 11% dos

pacientes, respectivamente, descontinuaram o tratamento devido a

intolerância em terapia com placebo, divalproato de sódio e carbonato de lítio.

A tabela 1 resume os eventos adversos reportados por pacientes nos estudos

em que a taxa de incidência no grupo tratado com divalproato de sódio foi

maior do que 5% e maior do que no grupo placebo, ou em que a incidência no

grupo tratado com divalproato foi estatisticamente maior do que no grupo

placebo.

Vômito foi o único evento relatado como apresentando incidência

significativamente maior (P ≤ 0,05) em pacientes tratados com divalproato em

comparação com o placebo.

Tabela 1

Eventos adversos reportados por mais de 5% dos pacientes tratados com

divalproato de sódio em estudos controlados por placebo em mania aguda1

Evento adverso divalproato de sódio (n=89) placebo (n=97)

Náusea 22% 15%

Sonolência 19% 12%

Tontura 12% 4%

Vômito 12% 3%

Lesões Acidentais 11% 5%

Astenia 10% 7%

Dor abdominal 9% 8%

Dispepsia 9% 8%

Erupções cutâneas 6% 3%

1 os eventos adversos citados foram reportados por > 1% mas não mais que

5% dos 89 pacientes tratados com divalproato de sódio em estudos clínicos

controlados:

Gerais: dor torácica, arrepios e febre, cistos, infecção, dor e rigidez no

pescoço.

Cardiovasculares: hipertensão, hipotensão, palpitações, hipotensão postural,

taquicardia, vasodilatação.

Digestivas: anorexia, incontinência fecal, flatulência, gastroenterite, glossite e

abscesso periodontal.

Hematológicas e linfáticas: equimoses.

Distúrbios metabólicos e nutricionais: edema, edema periferal

Músculo-esqueléticas: artralgia, artrose, cãibras nas pernas e contrações

musculares.

Sistema nervoso central: sonhos anormais, marcha anormal, agitação,

confusão, ataxia, reação catatônica, depressão, diplopia e disartria,

alucinações, hipertonia, hipocinesia, insônia, parestesia, reflexos aumentados,

discinesia tardia, anormalidades de pensamentos e vertigens.

Respiratórias: dispnéia e rinite.

Pele e anexos: alopécia, lupus eritematoso discóide, pele seca, furunculose,

erupção máculo-papular e seborréia.

Órgãos dos sentidos: ambliopia, conjuntivite, surdez, olhos ressecados, dor

nos olhos, otalgia e zumbidos.

Urogenitais: dismenorréia, disúria e incontinência urinária.

ENXAQUECA

Em dois estudos clínicos de longa duração, controlados por placebo, o

divalproato de sódio foi bem tolerado, com a maioria dos eventos adversos

considerados como leves ou moderados. Dos 202 pacientes expostos ao

divalproato nos estudos controlados com placebo, 17% interrompeu o

tratamento por causa de intolerância. Isto é comparável ao índice de 5% no

grupo de 81 pacientes tratados com placebo. Os eventos adversos relatados

como sendo a razão principal para interrupção do tratamento com divalproato

de sódio, de ≥ 1% dos 248 pacientes foram: alopécia (6%), náuseas ou vômitos

(5%), ganho de peso (2%), tremor (2%), sonolência (1%), elevação de

transaminases (AST, ALT) (1%) e depressão (1%).

A tabela 2 inclui os eventos adversos que tiveram incidência acima de 5% ou

significantemente maior do que o grupo placebo.

Tabela 2

Eventos adversos reportados por mais de 5% dos pacientes tratados com

divalproato de sódio em estudos controlados por placebo em enxaqueca1

Sistema Evento divalproato de sódio

(n=202) Placebo (n=81)

Trato Gastrintestinal

Náusea 31% 10%

Dispepsia 13% 9%

Diarréia 12% 7%

Vômito 11% 1%

Dor abdominal 9% 4%

Aumento do

apetite 6% 4%

Sistema nervoso

Astenia 20% 9%

Sonolência 17% 5%

Tontura 12% 6%

Tremor 9% 0%

Outros

Ganho de

Peso 8% 2%

Dor nas costas 8% 6%

Alopécia 7% 1%

1 os eventos adversos seguintes foram reportados por pelo menos 5% dos

pacientes tratados com divalproato de sódio em uma incidência igual ou maior

no grupo placebo do que no de divalproato: dor (inespecificada), infecção,

síndrome gripal e faringite.

Os eventos adversos a seguir relatados tiveram uma incidência maior que 1%,

porém menor que 5%, entre os 202 pacientes expostos ao divalproato em

estudos clínicos controlados

Gerais: dor torácica, arrepios, febre, edema da face e mal estar.

Cardiovasculares: vasodilatação.

Digestivas: anorexia, constipação, flatulência, boca seca, alterações

gastrintestinais (inespecíficas) e estomatite.

Hematológicas e linfáticas: equimoses.

Distúrbios metabólicos e nutricionais: edema periférico e aumento de

transaminases (ALT, AST).

Músculo-esqueléticas: cãimbras nas pernas e mialgia.

Sistema nervoso central: sonhos anormais, amnésia, labilidade emocional,

confusão, depressão, insônia, nervosismo, parestesia, alterações da fala,

anormalidades de pensamentos e vertigens.

Respiratórias: tosse, dispnéia, sinusite e rinite.

Pele e anexos: prurido e erupção cutânea.

Sentidos: conjuntivite, alterações auditivas e do paladar e zumbidos.

Urogenitais: cistite, metrorragia e hemorragia vaginal.

EPILEPSIA

Crises parciais complexas: com base em um ensaio placebo-controlado de

terapia adjuvante para o tratamento de crises parciais complexas, o

divalproato foi geralmente bem tolerado, sendo que a maioria dos eventos

adversos foi considerada leve a moderada. A intolerância foi a principal razão

para a descontinuação nos pacientes tratados com divalproato de sódio (6%),

em relação aos pacientes tratados com placebo (1%). Como os pacientes

foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é

possível, na maioria dos casos, determinar se os eventos adversos são

associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de

medicamentos.

Na tabela 3 são apresentadas as reações adversas relatadas por ≥ 5 % dos

pacientes tratados com divalproato de sódio como terapia adjuvante para

crises parciais complexas, com incidência maior do que no grupo placebo.

Tabela 3

Eventos adversos reportados por ≥ 5% dos pacientes tratados com

divalproato de sódio durante o estudo controlado por placebo em

monoterapia para crises parciais complexas

Sistema Evento divalproato de

sódio (%) (n=77)

Placebo (%)

(n=70)

Geral

Dor de cabeça 31 21

Astenia 27 7

Febre 6 4

Trato Gastrintestinal

Náusea 48 14

Vômito 27 7

Dor abdominal 23 6

Diarréia 13 6

Anorexia 12 0

Dispepsia 8 4

Constipação 5 1

Sistema Nervoso

Sonolência 27 11

Tremor 25 6

Tontura 25 13

Diplopia 16 9

Ambliopia / Visão

embaraçada 12 9

Ataxia 8 1

Nistagmo 8 1

Labilidade

Emocional 6 4

Alteração no

Pensamento 6 0

Amnésia 5 1

Sistema Respiratório

Síndrome gripal 12 9

Infecção 12 6

Bronquite 5 1

Rinite 5 4

Outros

Alopécia 6 1

Perda de Peso 6 0

A tabela 4 lista os eventos adversos que requerem tratamento emergencial

reportados por ≥ 5% dos pacientes que ingeriram altas doses de divalproato

de sódio, e para aqueles eventos adversos que ocorreram em maior proporção

no grupo de baixa dose, em um estudo controlado de divalproato de sódio

como monoterapia para crises parciais complexas.

Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos

antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os efeitos

adversos são associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de

medicamentos.

Tabela 4

Eventos adversos reportados durante o estudo por ≥ 5% dos pacientes

tratados com divalproato de sódio administrado como monoterápico em altas

doses para crises parciais complexas

Sistema Evento Alta dose (%)

(n=131)

Baixa dose (%)

(n=134)

Geral

Astenia 21 10

Trato Gastrintestinal

Náusea 34 26

Diarréia 23 19

Vômito 23 15

Dor abdominal 12 9

Anorexia 11 4

Dispepsia 11 10

Sistema Linfático / Hematológico

Trombocitopenia 24 1

Equimose 5 4

Metabolismo / Nutricional

Ganho de Peso 9 4

Edema Periférico 8 3

Sistema Nervoso

Tremor 57 19

Sonolência 30 18

Tontura 18 13

Insônia 15 9

Nervosismo 11 7

Amnésia 7 4

Nistagmo 7 1

Depressão 5 4

Sistema Respiratório

Infecção 20 13

Faringite 8 2

Dispnéia 5 1

Pele e anexos

Alopécia 24 13

Órgãos dos Sentidos

Ambliopia / Visão

embaraçada 8 4

Tinido 7 1

1 cefaléia foi o único evento adverso que ocorreu em ≥ 5% dos pacientes no

grupo tratado com dose elevada e com incidência igual ou maior do que no

grupo de dose baixa.

Os seguintes eventos adversos foram reportados por > 1% mas menos que 5%

dos 358 pacientes tratados com divalproato de sódio nos estudos controlados

para crises parciais complexas:

Geral: dor nas costas, dor no peito, mal estar.

Sistema cardiovascular: taquicardia, hipertensão, palpitação.

Sistema digestivo: aumento do apetite, flatulência, hematêmese, eructação,

pancreatite, abcesso periodontal.

Sistema linfático / hematológico: petéquia.

Distúrbios metabólicos e nutricionais: ast e alt aumentadas.

Sistema músculo-esquelético: mialgia, contração muscular, artralgia, cãibra

na perna, miastenia.

Sistema nervoso: ansiedade, confusão, alteração na marcha, parestesia,

hipertonia, incoordenação, alteração nos sonhos, transtorno de

personalidade.

Sistema respiratório: sinusite, tosse aumentada, pneumonia, epistaxe.

Pele e anexos: rash cutâneo, prurido, pele seca.

Órgãos dos sentidos: alteração no paladar, na visão e audição, surdez, otite

média.

Sistema urogenital: incontinência urinária, vaginite, dismenorréia, amonorréia,

poliúria.

Outras populações de pacientes

Os eventos adversos que foram relatados com todas as formas de dosagem

de valproato em estudos clínicos sobre o tratamento de epilepsia, ou em

relatos espontâneos e de outras fontes, são listados a seguir:

Gastrintestinais: os efeitos colaterais mais freqüentemente relatados no início

do tratamento são náusea, vômito e indigestão. São efeitos usualmente

transitórios e raramente requerem interrupção do tratamento. Diarréia, dor

abdominal, e constipação foram relatados. Tanto anorexia com perda de peso,

quanto aumento do apetite com ganho de peso também foram relatados. A

administração de comprimidos revestidos de divalproato de sódio, de

liberação entérica, pode resultar na redução dos eventos adversos

gastrintestinais em alguns pacientes.

SNC: foram observados efeitos sedativos em pacientes sob tratamento com

valproato isoladamente; porém, esses são mais freqüentes em pacientes

recebendo terapias combinadas. A sedação geralmente diminui com a

redução de outros medicamentos antiepilépticos administrados

concomitantemente. Foram relatados tremores (podem ser doserelacionados),

alucinações, ataxia, cefaléia, nistagmo, diplopia, asterixis,

escotomas, disartria, vertigem, confusão, incoordenação motora, hipoestesia

e parkinsonismo. Raros casos de coma ocorreram em pacientes recebendo

valproato isolado ou em combinação com fenobarbital. Em raros casos,

encefalopatia, com febre desenvolveu-se logo após a introdução da

monoterapia com valproato, sem evidência de disfunção hepática ou níveis

plasmáticos inapropriados de valproato. Embora a recuperação tenha sido

descrita após a suspensão do medicamento, houve casos fatais em pacientes

com encefalopatia hiperamonêmica, particularmente em pacientes com

distúrbios do ciclo da uréia subjacente (ver Advertências e Precauções).

Vários relatos mencionaram demência e pseudoatrofia reversível em

associação com o tratamento com valproato.

Dermatológicas: perda temporária de cabelos, erupções cutâneas,

fotossensibilidade, prurido generalizado, eritema multiforme, e síndrome de

stevens-johnson. Casos raros de necrólise epidérmica tóxica foram relatados,

incluindo um caso fatal num lactente de seis meses de idade recebendo

valproato e vários outros medicamentos concomitantes. Um caso adicional de

necrólise epidérmica tóxica resultante em óbito foi relatado num paciente com

35 anos de idade com aids, recebendo vários medicamentos concomitantes e

com histórico de múltiplas reações cutâneas a medicamento.

Reações cutâneas sérias foram relatadas com o uso concomitante de

lamotrigina e valproato (ver Precauções – Interações Medicamentosas).

Psiquiátricas: observaram-se casos de instabilidade emocional, depressão,

psicose, agressividade e hostilidade, hiperatividade, deterioração do

comportamento.

Músculo-esqueléticas: fraqueza.

Hematológicas: trombocitopenia e inibição da fase secundária da agregação

plaquetária (ver Precauções e Advertências), que podem ser evidenciadas por

alteração do tempo de sangramento, petéquias, hematomas, epistaxe e

hemorragia abundante. Linfocitose relativa, macrocitose, anemia incluindo

macrocítica com ou sem deficiência de folato, pancitopenia, anemia aplásica,

hipofibrinogenemia e porfiria aguda intermitente foram observadas, assim

como leucopenia, eosinofilia e depressão de medula óssea.

Hepáticas: são freqüentes pequenas elevações de transaminases (AST e ALT)

e de dhl, que parecem estar relacionadas às doses. Ocasionalmente, os

resultados de exames de laboratório incluem também aumentos de bilirrubina

sérica e alterações de outras provas de função hepática. Tais resultados

podem refletir hepatotoxicidade potencialmente grave (ver Precauções e

Advertências).

Endócrinas: menstruação irregular, amenorréia secundária, aumento das

mamas, galactorréia e tumefação da glândula parótida, testes anormais da

função da tireóide (ver Precauções e Advertências). Existem raros relatos

espontâneos de doença do ovário policístico. A relação causa e efeito não foi

estabelecida.

Pancreáticas: foi relatada pancreatite aguda em pacientes recebendo

valproato, incluindo raros casos fatais (ver precauções e advertências).

Metabólicas: hiperamonemia (ver precauções e advertências), hiponatremia e

secreção de HAD alterada. Existem raros relatos de síndrome de fanconi

ocorrendo principalmente em crianças. Diminuição das concentrações de

carnitina também foi observada, embora a relevância clínica deste achado seja

desconhecida. Hiperglicinemia (elevada concentração plasmática de glicina)

foi associada a evolução fatal em um paciente com hiperglicinemia não

cetótica preexistente.

Urogenitais: enurese, infecção do trato urinário.

Órgãos dos sentidos: perda auditiva, irreversível ou reversível, foi relatada; no

entanto, a relação causa e efeito não foi determinada. Otalgia também foi

relatada.

Outras: reação alérgica, anafilaxia, edema de extremidades, lupus eritematoso,

dor nos ossos, tosse aumentada, pneumonia, otite média, bradicardia,

vasculite cutânea, febre e hipotermia.

Posologia e modo de usar

Os comprimidos de divalproato de sódio são para uso oral e devem ser ingeridos

inteiros sem ser mastigados ou triturados.

Epilepsia: os comprimidos de divalproato de sódio são indicados como monoterapia

e terapia adjuvante em crises parciais complexas em adultos e crianças acima dos

10 anos de idade, e em crises simples e complexas de ausência em adultos e

adolescentes. Como a dosagem de divalproato de sódio é titulada de forma

ascendente, as concentrações de fenobarbital, carbamazepina e/ou fenitoína podem

ser afetadas (ver Interações medicamentosas).

Crises parciais complexas: para adultos e crianças com idade igual ou superior a

10 anos.

Monoterapia (tratamento inicial): o ácido valpróico não foi estudado

sistematicamente como tratamento inicial. Os pacientes devem iniciar a terapia com

10 a 15 mg/kg/dia. A dose deve ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana até atingir

uma resposta clínica ótima. De maneira geral, a resposta ótima é alcançada com

doses menores que 60 mg/kg/dia. Se uma resposta clínica satisfatória não for

alcançada, os níveis plasmáticos deverão ser medidos para avaliar se estão ou não

dentro dos limites terapêuticos aceitáveis (50 a 100 mcg/mL). Não existem dados

sobre a segurança do valproato para uso de doses maiores do que 60 mg/kg/dia. A

probabilidade de trombocitopenia aumenta significativamente para uma

concentração plasmática de vale de valproato acima de 110 mcg/mL em mulheres e

135 mcg/mL em homens. O benefício da melhora do controle de crises com doses

maiores deve ser avaliado em relação à possibilidade de uma maior incidência de

reações adversas.

Conversão para monoterapia: os pacientes devem iniciar o tratamento com 10 a

15 mg/kg/dia. A dose pode ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana até atingir uma

resposta clínica ótima, seguindo as mesmas orientações para monoterapia. Em

casos de medicamentos antiepilépticos de uso concomitante com divalproato de

sódio, as dosagens desses podem ser reduzidas aproximadamente 25% a cada

duas semanas. Esta redução pode ser iniciada no começo do tratamento com

divalproato de sódio, ou retardada por uma a duas semanas em casos onde exista a

preocupação de ocorrência de crises com a redução. A velocidade e duração desta

redução dos medicamentos antiepilépticos concomitantes pode ser muito variável, e

os pacientes devem ser estritamente monitorizados durante este período com

relação a aumento da freqüência das convulsões.

Tratamento adjuvante: o divalproato de sódio pode ser adicionado ao regime de

tratamento do paciente na dose de 10 a 15 mg/kg/dia. A dose pode ser aumentada

de 5 a 10 mg/kg/semana até atingir uma resposta clínica ótima, seguindo as

mesmas orientações para monoterapia. Se a dose diária exceder a 250 mg, ela

deverá ser fracionada. Uma vez que o valproato pode interagir tanto com

medicamentos antiepilépticos como com outros medicamentos (ver Interações

medicamentosas), recomenda-se a determinação periódica da concentração

plasmática dos medicamentos concomitantes, durante a fase inicial do tratamento.

Crises de ausência simples e complexa: a dose inicial de divalproato de sódio

recomendada é de 15 mg/kg/dia, devendo ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/dia em

intervalos de 1 semana até o controle das convulsões ou até que os efeitos

colaterais impeçam aumento adicional da dose. A dose máxima recomendada é de

60 mg/kg/dia. Se a dose diária exceder a 250 mg, ela deverá ser fracionada. Não foi

estabelecida uma boa correlação entre dose diária, concentração sérica e efeito

terapêutico; no entanto, concentrações séricas terapêuticas para a maioria dos

pacientes com epilepsia têm variado entre 50 a 100 mcg/mL. Alguns pacientes

podem ser controlados com concentrações maiores ou menores (ver Farmacologia

clínica).

Uma vez que a dosagem do divalproato de sódio é titulada de forma ascendente, as

concentrações sangüíneas de fenobarbital e/ou fenitoína podem ser afetadas (ver

Interações medicamentosas). Os anticonvulsivantes não devem ser

descontinuados abruptamente nos pacientes para os quais estes fármacos são

administrados para prevenir convulsões tipo grande mal, pois há grande

possibilidade de precipitar um estado epiléptico, com subseqüente hipóxia e risco de

vida.

Conversão de ácido valpróico para divalproato de sódio: em pacientes

recebendo previamente ácido valpróico (DEPAKENE), o divalproato de sódio

(DEPAKOTE) deverá ser iniciado na mesma dose diária e no mesmo esquema,

podendo, após a estabilização das crises, ser adotado um esquema de doses

diárias divididas (2 a 3 vezes ao dia) para alguns pacientes.

Mania: a dosagem inicial recomendada é de 750 mg diariamente, em doses

divididas. A dose deve ser aumentada tão rápido quanto possível para se atingir a

dose terapêutica mais baixa que produza o efeito clínico desejado ou a faixa de

concentração plasmática desejada. Em estudos clínicos de mania aguda

controlados com placebo, os pacientes receberam doses para proporcionar uma

resposta clínica com um vale de concentração plasmática entre 50 e 125 mcg/mL.

Concentrações plasmáticas máximas foram geralmente atingidas em 14 dias. A

dose máxima recomendada é de 60 mg/kg/dia. Não há evidências clínicas

disponíveis a partir de estudos controlados para orientar o médico no tratamento de

duração mais prolongada de um paciente que melhora durante o tratamento de um

episódio agudo de mania, com o divalproato de sódio. Enquanto geralmente se

aceita que o tratamento farmacológico após resposta aguda na mania seja

desejável tanto para a manutenção da resposta inicial quanto para a prevenção de

um novo episódio de mania, não foram obtidos dados sistematicamente para dar

suporte aos benefícios do divalproato de sódio em tal tratamento a longo prazo.

Embora não existam dados de eficácia antimania específicos para tratamento a

longo prazo com divalproato de sódio, a sua segurança em uso prolongado está

suportada por dados a partir de revisão de registros de aproximadamente 360

pacientes tratados com divalproato de sódio por mais de 3 meses.

Enxaqueca: a dose inicial recomendada é de 250 mg duas vezes ao dia. Alguns

pacientes podem se beneficiar com doses de até 1000 mg/dia. Não existem

evidências de que doses maiores conduzam a maior eficácia.

Recomendações gerais de dosagem

Pacientes idosos: devido a um decréscimo na depuração do valproato não ligado

e, possivelmente, a uma maior sensibilidade à sonolência nos idosos, a dose inicial

deverá ser reduzida nesses pacientes. A dosagem deverá ser aumentada mais

lentamente e com regular monitorização da ingestão de alimentos e líquidos,

desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou

descontinuação do valproato devem ser consideradas em pacientes com menor

consumo de alimentos ou fluidos e em pacientes com sonolência excessiva. A

melhor dose terapêutica deverá ser alcançada com base na resposta clínica (ver

Precauções e advertências).

Eventos adversos relacionados à dose: a freqüência de eventos adversos

(particularmente a elevação de enzimas hepáticas e trombocitopenia) pode estar

relacionada à dose. A probabilidade de trombocitopenia parece aumentar

significativamente em concentrações totais de valproato ≥ 110mcg/mL (mulheres) e

135 mcg/mL (homens) (ver Precauções e advertências). O benefício de um melhor

efeito terapêutico com doses mais altas deve ser pesado contra a possibilidade de

uma maior incidência de eventos adversos.

Irritação gastrintestinal: pacientes que apresentam irritação gastrintestinal podem

ser beneficiados com a administração do medicamento juntamente com a

alimentação, ou com uma elevação paulatina da dose a partir de um baixo nível de

dose inicial.

Superdosagem

Doses de divalproato de sódio acima do recomendado podem resultar em

sonolência, bloqueio cardíaco e coma profundo. Fatalidades foram relatadas. No

entanto os pacientes se recuperaram a partir de níveis plasmáticos de divalproato

de sódio tão altos quanto 2120 mcg/mL. Em situações de doses muito elevadas, a

fração do medicamento não ligado a proteína é alta e hemodiálise ou hemodiálise

mais hemoperfusão podem resultar em uma significante remoção do medicamento.

O benefício da lavagem gástrica ou emese varia conforme o tempo de ingestão.

Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular atenção para a

manutenção do fluxo urinário. O uso de naloxona pode ser útil para reverter os

efeitos depressores de elevadas doses de divalproato de sódio sobre o SNC.

Entretanto, como a naloxona pode teoricamente reverter os efeitos antiepilépticos

do divalproato de sódio, deve ser usada com precaução em pacientes epilépticos.

Pacientes Idosos

A dose inicial deverá ser reduzida nestes pacientes e reduções de dosagem ou

descontinuação deverão ser consideradas para pacientes com sonolência excessiva

(ver Posologia e modo de usar).

Não há informação disponível suficiente para reconhecer a segurança e a eficácia

do divalproato de sódio na profilaxia da enxaqueca em pacientes com idade superior

a 65 anos.

Num estudo duplo-cego, multicêntrico com valproato em pacientes idosos com

demência (idade média=83 anos de idade), as doses foram aumentadas em 125

mg/dia para uma dose alvo de 20 mg/kg/dia. Uma proporção significativamente mais

alta de pacientes que receberam valproato apresentou sonolência, comparados ao

placebo e, embora não estatisticamente significante, houve maior proporção de

pacientes com desidratação. Descontinuações devidas à sonolência foram também

significativamente mais altas do que com placebo. Em alguns pacientes com

sonolência (aproximadamente a metade) houve consumo nutricional reduzido

associado e perda de peso. Houve uma tendência dos pacientes que apresentaram

esses eventos de ter menor concentração basal de albumina, menor depuração de

valproato e maior uréia sangüínea. Em pacientes idosos, a dosagem deve ser

aumentada mais lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e

alimentos, desidratação, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose

ou descontinuação do valproato devem ser consideradas em pacientes com menor

consumo de líquidos ou alimentos e em pacientes com sonolência excessiva (ver

Posologia e modo de usar).

MS: 1.0553.0203

Farm. Resp.: Fabio Bussinger da Silva

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